一種促智藥物(S)-奧拉西坦的制備方法技術

本發明專利技術屬于醫藥合成領域，具體涉及一種促智藥物(S)?奧拉西坦的制備方法。該方法包括以(S)?3?羥基?4?氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，在縛酸劑、催化劑作用下環合后得到化合物(2)(S)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酸；化合物(2)經過Boc保護后與固體氨源反應最終生成(S)?奧拉西坦，本發明專利技術反應周期短，操作簡便，制備的(S)?奧拉西坦，其HPLC純度高達99.8％以上，以(S)?3?羥基?4?氯丁酸乙酯計算的總收率高達80％以上，遠遠高于目前的30％，取得了顯著的經濟效益。

A nootropic drug (S) preparation method oxiracetam

The invention belongs to the field of pharmaceutical synthesis, in particular to a nootropic drug (S) preparation method oxiracetam. The method includes the (S) 3 4 hydroxy ethyl butyrate chloride and glycine as the starting material, get the compounds in the acid binding agent and catalyst after cyclization (2) (S) 4 2 hydroxyl oxo 1 pyrrolidine acetic acid compounds; (2) after Boc protection after the reaction and solid ammonia source generated (S) oxiracetam, the invention has the advantages of simple operation, short reaction period, the preparation of (S) HPLC oxiracetam, the purity is above 99.8%, the total yield was calculated (S) 3 chloride 4 hydroxy ethyl butyrate as high as 80%, far higher than the current 30%, has achieved remarkable economic benefits.

【技術實現步驟摘要】
一種促智藥物(S)-奧拉西坦的制備方法
本專利技術屬于醫藥合成領域，具體涉及一種促智藥物(S)-奧拉西坦的制備方法。
技術介紹
奧拉西坦(oxiracetam)是由意大利史克比切姆公司于1974年合成的促智藥，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由(R)-奧拉西坦與(S)-奧拉西坦組成的外消旋體，該藥是吡拉西坦的β-羥基衍生物，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)的環狀衍生物。動物實驗及臨床試驗證明，它能改善受試者思維、記憶力和學習能力。在正常和缺氧條件下，奧拉西坦能通過刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷(ATP)的轉化來提高大腦中ATP的水平，加快大腦磷脂的新陳代謝，刺激大腦核糖核酸和蛋白質的合成，增強大腦皮質對缺氧的耐受能力，降低腦血管阻力，增加腦血流量，阻止繼發病變發生，對強化記憶、恢復腦細胞功能有一定作用。國外有較多資料報道其能改善癡呆和腦震蕩后綜合癥患者的腦功能障礙。奧拉西坦臨床上用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。目前臨床使用的都是外消旋體奧拉西坦，資料表明(S)-奧拉西坦的藥效優于(R)-奧拉西坦。實驗證明，與外消旋體奧拉西坦相比，(S)-奧拉西坦可以顯著改善由于東莨菪堿造成的小鼠學習記憶能力損傷。然而，目前國內外均未見(S)-奧拉西坦上市。因此，創新型藥物(S)-奧拉西坦的研究蘊藏著巨大的科學價值與市場前景。專利WO2005/115978中的(S)-奧拉西坦的制備方法，其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺在堿性條件下反應得到最終產品(S)-奧拉西坦是通過一次性加堿來控制反應液的堿性，但由于奧拉西坦在強堿溶液中容易被破壞，這樣直接影響了(S)-奧拉西坦的收率。該制備方法中，反應可以在溫度為0～100℃條件下進行，但是在這樣一個寬的溫度范圍內，反應的效率相差值很大，它尚不能給出一個產品收率最高的反應溫度范圍。WO93/06826公開了制備(S)-奧拉西坦的方法，該文獻中公開的方法包括從手性β-羥基丁內酯獲得手性3，4-環氧丁酸酯，使所得產物與N-保護的甘氨酰胺反應，并使所得產物進行N脫保護，然后經環化得到旋光純奧拉西坦，該方法的步驟相對較少，但是由于手性3，4-環氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成本高?！吨袊滤庪s志》，2011，20(19)，1920報道了一種(S)-奧拉西坦的方法，以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，環合后得到的產物為(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；然后與乙醇酯化生成(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；經過氨解最終生成(S)-奧拉西坦。但關鍵步驟環合制備(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的收率太低，造成原料大量浪費，雜質較多。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種(S)-奧拉西坦的制備方法，該方法以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，價廉易得，路線操作簡單，易于實現工業化等優點，且該方法制備得到的中間體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，收率高，純度高。為實現上述目的，本專利技術采用如下技術方案：一種(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于包括如下步驟：(1)以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，在縛酸劑、催化劑作用下環合后得到化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；(2)化合物(2)經過Boc保護后與固體氨源反應最終生成(S)-奧拉西坦，反應是如下所示：由于化合物(4)(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯與甘氨酸在堿性條件下，可形成式(I)形式的中間體，然后再環合得到化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，由于中間體(I)反應位點眾多，既可以分子間成酯，又可以成酰胺，還可以發生分子內環合反應生成目標化合物(2)，但發生分子內環合反應生成目標化合物(2)的選擇性很差，文獻《中國新藥雜志》，2011，20(19)，1920報道其收率僅30％多一點，常規的用來制備酰胺的催化劑和反應條件，其并不具有選擇性。專利技術人意外地發現，縛酸劑、催化劑聯合使用，大大提高了環合產物的收率。在催化劑1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7烯(DBU)等作用下，中間體(I)可以高效率發生分子內的環合反應，尤其是采用1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)時，環合產物(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(3)的收率高到90％以上。其中上述所述催化劑的用量為(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯質量的1％-10％，用量較大時，對提高環合產物的收率并不顯著，綜合考慮反應時間、生產成本等因素，優選地，催化劑的用量為(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯質量的4％-8％，如5％、6％等，反應時間為3-8小時，反應溫度為80～85℃。上述步驟(1)所述的縛酸劑包括但不限于堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或磷酸鹽、三級胺類等。優選地，所述縛酸劑優選為碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉或磷酸鉀，最優選為碳酸鉀、碳酸鈉。當無機固體堿的堿性太強時，產物容易開環，使產率下降明顯。上述步驟(1)中(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯、甘氨酸及縛酸劑的摩爾比例為1：0.9～1.2：0.95～1.35，優選為1：1.05：1.15。上述步驟(1)所述用的有機溶劑可為乙醇、四氫呋喃、乙腈等極性較大的溶劑，優選為四氫呋喃?，F有方案中(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸多制備成為酯類，然后進行酯的氨解反應得到目標產物，但是后處理十分麻煩，例如CN102060744報道，需要將粗產品用水溶解后通過強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值為中性時完成；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產品進行重結晶處理，后續還需精制2-3次，其中用到大量的溶劑，產生了大量的廢水，不益于工業化制備，且最終產物的收率僅為36％。專利技術人通過先將化合物(2)與Boc2O反應，然后與固體氨源反應，大大簡化了后處理的過程，且收率高，純度好，收到了預料不到的效果。優選地，化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸與Boc2O的摩爾比例為1：0.9～1.5，進一步優選地，化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸與Boc2O的摩爾比例為1：1.05～1.25。使用的固體氨源可以為碳酸銨、碳酸氫銨；優選為碳酸氫銨，其摩爾用量與Boc2O的摩爾用量一致。步驟(2)還中可以加入催化量的碘作為反應的催化劑，其用量可以是化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸質量的0.5％-5％；優選為2％，3％，等等。碘的加入不僅僅是增加了反應的速度，而且減少了雜質的產生。步驟(2)的有機溶劑可為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、甲苯等等，優選為二氯甲烷。更具體地，一種(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于包括如下步驟：(1)將甘氨酸、縛酸劑、催化劑加入到有機溶劑中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于40-50℃反應0.5-1.5小時后，升溫至65～90℃繼續反應1-12小時，反應結束后將反應液冷卻至室溫，過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種(S)?奧拉西坦的制備方法：其特征在于包括如下步驟：(1)以(S)?3?羥基?4?氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，在縛酸劑、催化劑作用下環合后得到化合物(2)(S)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酸；(2)化合物(2)經過Boc保護后與固體氨源反應生成(S)?奧拉西坦，反應是如下所示：

【技術特征摘要】
1.一種(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于包括如下步驟：(1)以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，在縛酸劑、催化劑作用下環合后得到化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；(2)化合物(2)經過Boc保護后與固體氨源反應生成(S)-奧拉西坦，反應是如下所示：2.如權利要求1所述的(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于進一步包括如下步驟：(1)將甘氨酸、縛酸劑、催化劑加入到有機溶劑中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于40-50℃反應0.5-1.5小時后，升溫至65～90℃繼續反應1-12小時，反應結束過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分有機溶劑，剩余物中加入水，調節pH至8.0-9.0，萃取，水相調節pH至1.0-2.0，濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；(2)將(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入有機溶劑中，加入催化量的碘，室溫下滴加二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，滴加完畢后，溫室反應10-30min，然后加入碳酸氫銨，室溫攪拌5-10小時，反應完畢后，過濾除去不溶物，然后調節pH為5.0-7.0，濃縮得到(S)-奧拉西坦。3.如權利要求1或2所述的(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于步驟(1)所述的催化劑為1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7烯(DBU)，所述催化劑的用量為(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯質量的1％-10％。4.如權利要求3所述的(S)-奧拉西坦的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李中軍，韓波，牛華英，劉凡磊，
申請(專利權)人：山東默得森生物制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：山東,37