阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物與該緩釋組合物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開一種阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物與該緩釋組合物的制備方法。本發(fā)明專利技術(shù)阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含阿立哌唑或阿立哌唑衍生物，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料還包含水難溶性聚合物。本發(fā)明專利技術(shù)阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物，給藥后無明顯釋放延遲期或突釋現(xiàn)象，具有良好的緩釋性能，并能在數(shù)周或以上的時間內(nèi)維持穩(wěn)定的治療血藥濃度，而且具有較好的穩(wěn)定性，在長時間存儲后仍能夠維持其釋放行為。

Sustained release compositions of aripiprazole and derivatives thereof and process for the preparation of the sustained release compositions

The present invention discloses a sustained-release composition of aripiprazole and its derivatives and a preparation method of the sustained release composition. Non solvent type sustained-release composition of the invention of aripiprazole and its derivatives preparation materials containing aripiprazole or aripiprazole derivatives, the sustained-release composition of non solvent preparation material also contains water insoluble polymer. Sustained release composition of the present invention of aripiprazole and its derivatives, no obvious release delay or burst release phenomenon after administration, with sustained good performance, and can maintain therapeutic blood concentration stable in a few weeks or more time, but also has better stability, in a long time after storage can still maintain its release behavior.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物與該緩釋組合物的制備方法
本專利技術(shù)涉及一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物及其制備方法，尤其是一種阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物與該緩釋組合物的制備方法。
技術(shù)介紹
很多水難溶/微溶性藥物制成的普通劑型的生物利用度較低，將其開發(fā)為長效緩釋劑型是一個理想的選擇，可降低因頻繁給藥造成的需要濃度波動和提高患者的順應(yīng)性。專利CN201110059685公開了一種難溶性藥物球形顆粒的制備方法，將難溶性藥物(如阿立哌唑、奧氮平雙羥萘酸鹽)溶于親脂性溶劑中制得分散相，然后加入到與該分散相不互溶的連續(xù)相中形成乳劑，除去分散相中的所述親脂性溶劑，得到藥物細(xì)微顆粒混懸劑，洗滌除去連續(xù)相、收集得到具有2～50微米的平均粒徑的球形顆粒。該方法制備的球形顆粒，由于粒徑不同的而比表面積相差較大，造成了這些顆粒的溶解速度存在較大的差別，大粒徑顆粒明顯比小粒徑顆粒溶解得慢。因此如果要使血藥濃度波動較小，就必須嚴(yán)格控制不同粒徑的顆粒的比例，以使單位時間內(nèi)溶解的藥物量在一個較小的范圍內(nèi)波動，制備難度較高。近十幾年來，生物可降解聚合物微球已成為新型給藥系統(tǒng)的重要研究領(lǐng)域之一，該給藥系統(tǒng)將聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作為長效制劑的載體，對人體或動物能以肌肉或皮下注射的方式給藥，能夠制藥物釋放速度及釋放周期，僅用一次給藥能夠長時間維持有效的治療藥物濃度，能夠極小化治療所需的藥物總給藥量，能夠提高患者的藥物治療依從性。專利CN200880021585公開了一種具有核殼結(jié)構(gòu)的微球，以固態(tài)的阿立哌唑為核心，核的全部或大部分表面被可生物降解的聚合物包被，且聚合物殼層平均厚度為0.5-20μm。載藥量為55-95％，微球粒徑20-150μm。有機(jī)溶劑蒸發(fā)在低溫條件下發(fā)生，抑制有機(jī)溶劑揮發(fā)形成殼層。但是，如該專利的說明書中實施例5及實施例6釋放曲線所示，產(chǎn)生了嚴(yán)重的突釋現(xiàn)象，首日釋放超過10％，如果按正常劑量給藥，將產(chǎn)生遠(yuǎn)高作用濃度的血藥濃度，對患者產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用乃至傷害。同時，使藥物顆粒作為核心，與專利CN201110059685中制備不同粒徑藥物顆粒的效果異曲同工，同樣存在顆粒大小對溶解速度的影響。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種給藥后無明顯釋放延遲期或突釋現(xiàn)象、能夠在數(shù)周或以上的時間內(nèi)維持穩(wěn)定的治療血藥濃度、具有良好的釋放性能和較好的穩(wěn)定性的阿立哌唑或其衍生物的緩釋組合物。同時，本專利技術(shù)的另一目的在于提供所述緩釋組合物的制備方法。為實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采取的技術(shù)方案為：一種阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含阿立哌唑或阿立哌唑衍生物，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料還包含水難溶性聚合物。本專利技術(shù)阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物制備原料包括非溶劑型制備原料和溶劑型制備原料。其中，所述非溶劑型制備原料包含阿立哌唑或阿立哌唑衍生物，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料還包含水難溶性聚合物。本專利技術(shù)的阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物中，水難溶性聚合物作為阿立哌唑或其衍生物的載體。作為本專利技術(shù)所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述阿立哌唑衍生物包括但不限于月桂酰阿立哌唑。作為本專利技術(shù)所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述緩釋組合物的非型溶劑制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為35～70％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為30-65；優(yōu)選地，所述緩釋組合物的制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為40～65％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為35-60；更優(yōu)選地，所述緩釋組合物的非型溶劑制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為40～60％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為40-60％。作為本專利技術(shù)所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為聚酯、聚碳酸酯、聚縮醛、聚酐、聚羥基脂肪酸、它們的共聚物或共混物中的至少一種。作為本專利技術(shù)所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)及它們與聚乙二醇的共聚物(如PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PLA-PEG-PLA、PEG-PCL、PCL-PEG-PCL、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG)、聚羥基丁酸、聚羥基戊酸、聚對二氧環(huán)己酮(PPDO)、殼聚糖、海藻酸或其鹽、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的至少一種。作為本專利技術(shù)所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物中的至少一種。作為本專利技術(shù)所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述難溶性藥物緩釋組合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中的至少一種。作為本專利技術(shù)所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為20000-100000Da；優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為25000-90000Da；更優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為25000-80000Da。作為本專利技術(shù)所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.25-0.80dL/g(測試條件為～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)；優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.30-0.70dL/g(測試條件為～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)；更優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.30-0.65dL/g(測試條件為～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)。作為本專利技術(shù)所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物的分子鏈攜帶陰離子或陽離子基團(tuán)，或者不攜帶陰離子或陽離子基團(tuán)。優(yōu)選地，所述水難溶性聚合物具有端羧基或端酯基。作為本專利技術(shù)所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其與聚乙二醇的共聚物中的至少一種，且其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為100:0～75:25；優(yōu)選地，所述可水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時，其中丙交酯本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物，其特征在于，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含阿立哌唑或阿立哌唑衍生物，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料還包含水難溶性聚合物；所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為35～70％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為30?65％；優(yōu)選地，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為40～65％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為35?60％；更優(yōu)選地，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為40～60％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為40?60％。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物，其特征在于，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含阿立哌唑或阿立哌唑衍生物，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料還包含水難溶性聚合物；所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為35～70％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為30-65％；優(yōu)選地，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為40～65％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為35-60％；更優(yōu)選地，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為40～60％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為40-60％。2.如權(quán)利要求1所述的阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物，其特征在于，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯及它們與聚乙二醇的共聚物、聚羥基丁酸、聚羥基戊酸、聚對二氧環(huán)己酮、殼聚糖、海藻酸或其鹽、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的至少一種。3.如權(quán)利要求2所述的阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物，其特征在于，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為20000-100000Da；優(yōu)選地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為25000-90000Da；更優(yōu)選地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為250000-80000Da。4.如權(quán)利要求2或3所述的阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物，其特征在于，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.25-0.80dL/g；優(yōu)選地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.30-0.70dL/g；更優(yōu)選地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.30-0.65dL/g。5.如權(quán)利要求2所述的阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物，其特征在于，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、其與聚乙二醇的共聚物中的至少一種，且其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為100:0～75:25；優(yōu)選地，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為100:0～80:20；更優(yōu)選地，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為100:0～85:15。6.如權(quán)...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉鋒，賴樹挺，曹付春，鄭陽，連遠(yuǎn)發(fā)，
申請(專利權(quán))人：廣州帝奇醫(yī)藥技術(shù)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東,44