可以抑制由VLA-4介導(dǎo)的白細(xì)胞粘著的焦谷氨酸衍生物及相關(guān)化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了可以與ＶＬＡ－４結(jié)合的焦谷氨酸衍生物及相關(guān)化合物。其中的一些化合物可以抑制白細(xì)胞粘著、特別是由ＶＬＡ－４介導(dǎo)的白細(xì)胞粘著。所述化合物可用于在哺乳動物患者、例如人中治療炎性疾病，例如哮喘、早老性癡呆、動脈粥樣硬化、ＡＩＤＳ癡呆、糖尿病、炎性腸疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉(zhuǎn)移和心肌缺血。該化合物還可用于治療炎性腦疾病例如多發(fā)性硬化。（*該技術(shù)在2020年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

技術(shù)介紹
參考文獻(xiàn)下列出版物、專利和專利申請以上標(biāo)數(shù)字的形式引述于本申請1Hemler和Takada，歐洲專利申請公開號330,506，1989年8月30日公開2Elices，等，Cell(細(xì)胞)，60577-584(1990)3Springer，Nature(自然)，346425-434(1990)4Osborn，Cell(細(xì)胞)，623-6(1990)5Vedder等，Surgery(外科)，106509(1989)6Pretolani等，J.Exp.Med.(實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志)，180795(1994)7Abraham等，J. Clin. Invest.(臨床研究雜志)，93776(1994)8Mulligan等，J.Immunology(免疫學(xué)雜志)，1502407(1993)9Cybulsky等，Science(科學(xué))，251788(1991)10Li等，Arterioscler. Thromb.(動脈硬化與凝血)，13197(1993)11Sasseville等，Am.J.Path.(美國病理學(xué)雜志)，14427(1994)12Yang等，Proc.Nat.Acad.Science(USA)(美國國家科學(xué)院院報)，9010494(1993)13Burkly等，Diabetes(糖尿病)，43529(1994)14Baron等，J.Clin.Invest.(臨床研究雜志)，931700(1994)15Hamann等，J.Immunology(免疫學(xué)雜志)，1523238(1994)16Yednock等，Nature(自然)，35663(1992)17Baron等，J.Exp.Med.(實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志)，17757(1993)18van Dinther-Janssen等，J.Immunology(免疫學(xué)雜志)，1474207(1991)19van Dinther-Janssen等，Annals.Rheumatic Dis.，52672(1993)20Elices等，J.Clin.Invest.(臨床研究雜志)，93405(1994)21Postigo等，J.Clin.Invest.(臨床研究雜志)，891445(1991)22Paul等，Transpl.Proceed.，25813(1993)23Okarhara等，Can.Res.(癌研究)，543233(1994)24Paavonen等，Int.J.Can.(國際癌雜志)，58298(1994)25Schadendorf等，J.Path.(病理學(xué)雜志)，170429(1993)26Bao等，Diff.，52239(1993)27Lauri等，British J.Cancer(英國癌雜志)，68862(1993)28Kawaguchi等，Japanese J.Cancer Res.(日本癌癥研究雜志)，831304(1992)29Kogan等，美國專利號5,510,332，1996年4月23日授權(quán)30國際專利申請公開號WO 96/01644所有上述出版物、專利和專利申請均以同樣的程度全文引入本文作為參考，如同各出版物、專利和專利申請均具體、單獨(dú)地指定為全文引入本文作為參考一樣。現(xiàn)有技術(shù)VLA-4(也稱為α4β1整聯(lián)蛋白和CD49d/CD29)，其最初由Hemler和Takada1確定為是細(xì)胞表面受體的β1整聯(lián)蛋白家族的一員，所述細(xì)胞受體均包括兩個亞單位，α鏈和β鏈。VLA-4含有一個α4鏈和一個β1鏈。至少有9種β1整聯(lián)蛋白，所有這些整聯(lián)蛋白均具有共同的β1鏈并且分別含有不同的α鏈。這9種受體均與各種細(xì)胞基質(zhì)分子例如纖連蛋白、層粘連蛋白和膠原蛋白的不同補(bǔ)體相結(jié)合。例如，VLA-4可與纖連蛋白結(jié)合。VLA-4還可與由內(nèi)皮細(xì)胞和其它細(xì)胞表達(dá)的非基質(zhì)分子結(jié)合。這些非基質(zhì)分子包括VCAM-1，其可在培養(yǎng)物中在細(xì)胞因子激活的人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。VLA-4的不同表位與纖連蛋白和VCAM-1的結(jié)合活性有關(guān)，并且各活性可以彼此獨(dú)立地被抑制。2由VLA-4和其它細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的細(xì)胞間粘著與多種炎癥反應(yīng)有關(guān)。在損傷或其它炎癥刺激的位點(diǎn)，激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)可與白細(xì)胞粘著的分子。白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘著機(jī)制部分涉及白細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體對內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)的細(xì)胞表面分子的識別和結(jié)合。一旦結(jié)合后，白細(xì)胞便穿過血管壁遷移進(jìn)入受損傷的表位并釋放對抗感染的化學(xué)介質(zhì)。關(guān)于免疫系統(tǒng)粘著受體的綜述參見例如Springer3和Osborn4。炎性腦疾病，例如實(shí)驗(yàn)型自身免疫腦脊髓炎(EAE)、多發(fā)性硬化(MS)和腦膜炎，是內(nèi)皮/白細(xì)胞粘著機(jī)制導(dǎo)致健康腦組織破壞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的例子。在患有這些炎性疾病的個體中，大量白細(xì)胞遷移穿過血腦屏障(BBB)。白細(xì)胞釋放可以引起廣泛的組織損傷的毒性介質(zhì)，導(dǎo)致?lián)p傷的神經(jīng)傳導(dǎo)和麻痹。在其它器官中，組織損傷也通過引起白細(xì)胞遷移或激活的粘著機(jī)制發(fā)生。例如，已經(jīng)證實(shí)，在心肌缺血后對心臟組織的初期損傷可以進(jìn)一步并發(fā)白細(xì)胞進(jìn)入受損傷的組織并引起進(jìn)一步的損傷(Vedder等5)。由粘著機(jī)制引起的其它炎癥包括，例如，哮喘6-8、早老性癡呆9-11、AIDS癡呆11、糖尿病12-14(包括急性幼年型糖尿病)、炎性腸疾病15(包括潰瘍型結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)、多發(fā)性硬化16-17、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎18-21、組織移植22、腫瘤轉(zhuǎn)移23-28、腦膜炎、腦炎、中風(fēng)和其它腦創(chuàng)傷、腎炎、視網(wǎng)膜炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷例如成人呼吸窘迫綜合征中所出現(xiàn)的肺損傷。綜上所述，在含有VLA-4的生物學(xué)樣品中測定VLA-4水平的試驗(yàn)將可用于例如診斷VLA-4介導(dǎo)的病癥。此外，盡管對白細(xì)胞粘著的理解有了一些進(jìn)展，但本領(lǐng)域直到最近才闡述了粘著抑制劑在治療炎性腦疾病和其它炎癥中的應(yīng)用29-30。本專利技術(shù)說明了這些和其它的需求。專利技術(shù)概述本專利技術(shù)提供了可以與VLA-4結(jié)合的化合物。該化合物可用于例如檢測樣品中VLA-4的存在以及用于藥物組合物來抑制由VLA-4介導(dǎo)的細(xì)胞粘著，例如VCAM-1與VLA-4的結(jié)合。本專利技術(shù)化合物對VLA-4的結(jié)合親和性用IC50表示為大約15μM或更低(用以下實(shí)施例A中描述的方法測得)，該化合物由下式I所定義 其中R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基和-C(O)OR1；R2選自在亞烷基鏈中有2至4個碳原子的亞烷基、在亞烷基鏈中有2至4個碳原子的取代的亞烷基、含有1至3個碳原子和1至2個選自氮、氧和硫的雜原子并且在雜亞烷基鏈中含有2至4個原子的雜亞烷基和在雜亞烷基鏈中含有1至3個碳原子和1至2個選自氮、氧和硫的雜原子并且在雜亞烷基鏈中含有2至4個原子的取代的雜亞烷基；R3選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)；或者R3可以和R2連接在一起形成稠合的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)；R4選自異丙基、-CH2-X和＝CH-X，其中X選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基和－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１］；Ｒ↑［２］選自在亞烷基鏈中有２至４個碳原子的亞烷基 、在亞烷基鏈中有２至４個碳原子的取代的亞烷基、含有１至３個碳原子和１至２個選自氮、氧和硫的雜原子并且在雜亞烷基鏈中含有２至４個原子的雜亞烷基和在雜亞烷基鏈中含有１至３個碳原子和１至２個選自氮、氧和硫的雜原子并且在雜亞烷基鏈中含有２至４個原子的取代的雜亞烷基；Ｒ↑［３］選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)；或者Ｒ↑［３］可以和Ｒ↑［２］連接在一起形成稠合的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、 取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)；Ｒ↑［４］選自異丙基、－ＣＨ↓［２］－Ｘ和＝ＣＨ－Ｘ，其中Ｘ選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、雜芳 基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧基－取代的烷基、羧基環(huán)烷基、羧基－取代的環(huán)烷基、羧基芳基、羧基－取代的芳基、羧基雜芳基、羧基－取代的雜芳基、羧基雜環(huán)、羧基－取代的雜環(huán)和羥基，條件是當(dāng)Ｒ↑［４］是＝ＣＨ－Ｘ時，則（Ｈ）從式中除去并且Ｘ不是羥基；Ｗ是氧或硫。...

【技術(shù)特征摘要】
...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：DB德雷森，A克拉夫特，D庫布拉克，CW曼，MA普雷斯，GP斯塔克，ED索塞特，
申請(專利權(quán))人：依蘭制藥公司，WYETH公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]