圓錐山螞蝗堿在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用及藥物組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了圓錐山螞蝗堿在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用及藥物組合物。本發(fā)明專利技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)圓錐山螞蝗堿具有抗腫瘤增殖的活性，利用該發(fā)現(xiàn)制備抗腫瘤藥物可用于治療或預(yù)防與癌癥相關(guān)的疾病。同時研究發(fā)現(xiàn)，圓錐山螞蝗堿與甲磺酸伊馬替尼聯(lián)用對于多個不同組織來源的腫瘤細胞具有抑制腫瘤增殖和活性的作用，包括乳腺癌、結(jié)腸癌癌和胃癌等，圓錐山螞蝗堿對甲磺酸伊馬替尼的增效作用呈劑量依賴性，且圓錐山螞蝗堿體外細胞實驗中工作濃度未見毒性，具有藥源豐富、安全無毒的特征，可進一步開發(fā)為用于抗腫瘤化療藥增效劑的抗腫瘤藥物。

Cone beggarweed alkali in the preparation of pharmaceutical compositions and application anti-tumor drugs.

The invention provides a conical beggarweed alkali in the preparation of pharmaceutical compositions and application anti-tumor drugs. The present invention found beggarweed cone alkali has the antitumor activity for the first time, the discovery of the preparation of anti-tumor drugs can be used for the treatment or prevention of cancer and related diseases. At the same time, the study found that cone beggarweed alkali and imatinib mesylate combination could inhibit the proliferation and activity of tumor effect for multiple tumor cells derived from different tissues, including breast cancer, colon cancer and gastric cancer, cone beggarweed alkali dependence on imatinib mesylate imatinib dose synergism, and work cone beggarweed alkali in vitro concentration has no toxicity, wide medicine sources, non-toxic characteristics, can be further developed for anticancer drug anti tumor chemotherapy drugs synergist.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
圓錐山螞蝗堿在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用及藥物組合物
本專利技術(shù)屬于化合物的生物活性應(yīng)用
，具體而言，涉及一種圓錐山螞蝗堿在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用及藥物組合物。
技術(shù)介紹
腫瘤是當前嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。腫瘤與心腦血管疾病和意外事故一起，構(gòu)成當今世界所有國家三大死亡原因。因此，世界衛(wèi)生組織和各國政府衛(wèi)生部門都把攻克腫瘤列為一項首要任務(wù)。目前，腫瘤的治療主要有西醫(yī)治療與中醫(yī)治療兩種治療方法，西醫(yī)治療主要有手術(shù)治療、放療與化療。現(xiàn)代西醫(yī)常采用手術(shù)治療的方法來治療各種腫瘤，該方法給病人造成極大的痛苦和較重的經(jīng)濟負擔。對于惡性腫瘤來說，一旦發(fā)現(xiàn)則一般處于中晚期，手術(shù)治療并不是最佳方法，因為對于中晚期腫瘤盡管切除了病灶，但同時手術(shù)對人體的巨大創(chuàng)傷也加速了癌細胞的轉(zhuǎn)移，手術(shù)后一般要配合放療或化療治療，這種放療或化療治療對正常人體細胞有極大的殺傷作用，大大降低了人體自身的免疫能力。放療對某些部位腫瘤的治療有時會有比較理想的效果，但對很多部位腫瘤的治療療效是不能達到真正治愈的預(yù)期目的的，在放療的過程中，對人體的傷害也往往是明顯的，并且手術(shù)與放療治療后的病人5年以上生存率還是很不理想的。圓錐山螞蝗(Desmodiumelegans)為豆科山螞蝗屬下的一個種。多分枝灌木；葉為羽狀三出復(fù)葉；小葉紙質(zhì)，形狀、大小變化較大，卵狀橢圓形、寬卵形、菱形或圓菱形；花序頂生或腋生，頂生者多為圓錐花序，腋生者為總狀花序；莢果扁平，線形；花、果期6-10月。產(chǎn)于陜西西南部、甘肅、四川、貴州西北部、云南西北部和西藏。生于松、櫟林緣，林下，山坡路旁或水溝邊，海拔1000-3700米。CN103922991A公開了圓錐山螞蝗枝葉中分離的化合物及其制備方法和用途，該化合物的化學(xué)名稱為[(S,E)-4-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-1H-indol-5-yloxy)-4-(4-hydroxy-2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)but-3-en-2-one]，俗名為Desmodeleganine，該化合物是從圓錐山螞蝗(Desmodiumelegans)枝葉中經(jīng)過大孔樹脂、MCI、硅膠以及LH-20柱層析的方法獲得，單胺氧化酶(MAO)抑制活性實驗證明該化合物具有顯著抗單胺氧化酶活性，動物體內(nèi)試驗表明該化合物具有抗抑郁、抗帕金森作用。通過檢索國內(nèi)外的現(xiàn)有技術(shù)，目前尚沒有文獻報道圓錐山螞蝗枝葉根或圓錐山螞蝗堿具有抗腫瘤的生物活性。另外，甲磺酸伊馬替尼可用于抗腫瘤，但由于經(jīng)口服方式給藥后到達癌變組織的藥物濃度過低，而大劑量給藥帶來的毒副作用，包括水潴留、周圍浮腫、疲勞、乏力、發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、僵直等副作用，因此限制了該藥在這方面的應(yīng)用。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)人在臨床用藥中意外地發(fā)現(xiàn)，癌癥患者抑郁后采用民間驗方緩解抑郁癥狀時，發(fā)現(xiàn)中藥材圓錐山螞蝗可顯著增強甲磺酸伊馬替尼抗腫瘤的療效。進一步的體外細胞試驗研究中，專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)圓錐山螞蝗枝葉中提取分離的圓錐山螞蝗堿具有一定的抗腫瘤細胞增殖的作用。倒置顯微鏡觀察MCF-7乳腺癌細胞經(jīng)圓錐山螞蝗堿處理后形態(tài)的變化，鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)藥物處理的MCF-7乳腺癌細胞貼壁伸展，相鄰細胞連接成片，形態(tài)舒展，折光均勻，細胞核大而明顯。中濃度的圓錐山螞蝗堿處理24h后細胞收縮變小，與周圍細胞分離，細胞核周圍出現(xiàn)較多空泡樣結(jié)構(gòu)，細胞核物質(zhì)邊集，而高濃度的圓錐山螞蝗堿作用24h后，部分細胞出現(xiàn)細胞核異常凝集，核固縮和凋亡小體形成等典型的細胞凋亡形態(tài)。再進一步的體內(nèi)動物試驗研究中，專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)大幅度降低甲磺酸伊馬替尼劑量后，與圓錐山螞蝗堿聯(lián)合用藥具有抗腫瘤的協(xié)同作用。本專利技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)圓錐山螞蝗堿具有抗腫瘤細胞增殖的活性，利用該發(fā)現(xiàn)制備抗腫瘤的藥物可用于治療或預(yù)防與腫瘤疾病。基于上述實驗研究結(jié)果，本專利技術(shù)的第一個目的在于提供一種圓錐山螞蝗堿的制藥用途，即：圓錐山螞蝗堿在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。需要說明的是，本專利技術(shù)制備的抗腫瘤藥物，可適用的腫瘤類型為肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、頭頸部腫瘤、胰腺癌、宮頸癌。另外，本專利技術(shù)所涉及的圓錐山螞蝗堿的化學(xué)名為：(S,E)-4-(4-羥基-2,6,6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-4-((3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)丁-3-烯-2-酮，其英文通用名為Desmodeleganine，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：本專利技術(shù)所涉及的活性化合物圓錐山螞蝗堿，其氫譜、碳譜數(shù)據(jù)為：1H-NMR：7.23(s),7.17(d,J＝2.2)，6.88(dd,J＝2.2,8.8)，7.31(d,J＝8.8)，3.10(t,J＝7.4)，3.25(t,J＝7.4)，2.80(s)，1.62(dd,J＝2.2,12.1)，1.28(dd,J＝5.4,12.1)，3.83(m)，2.41(dd,J＝7.8,18.0)，1.93(dd,J＝10.2,18.0)，5.40(s)，2.42(s)，0.99(s)，1.05(s)，1.97(s)。13C-NMR：125.74,110.58，128.24，108.14，149.95，115.28，112.93，135.03，22.30，59.56，43.98，37.72，49.14，64.55，42.30，136.77，135.87，165.79，119.21，200.73，31.37，29.98，30.36，23.30。另外，本專利技術(shù)人將圓錐山螞蝗堿與小劑量的甲磺酸伊馬替尼聯(lián)用后，能夠降低化療的不良反應(yīng)，并能夠增強甲磺酸伊馬替尼抗腫瘤的敏感性，二者聯(lián)用后在抗腫瘤生長方面具有協(xié)同作用。因此，本專利技術(shù)的第二個目的是提供一種抗腫瘤的藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和藥學(xué)上可用的輔料組成，所述的活性成分包括甲磺酸伊馬替尼和圓錐山螞蝗堿。進一步優(yōu)選地，如上所述抗腫瘤的藥物組合物，其中甲磺酸伊馬替尼和圓錐山螞蝗堿的重量比為(2-16)：1。進一步優(yōu)選地，甲磺酸伊馬替尼和圓錐山螞蝗堿的重量比為(4-8)：1。在本專利技術(shù)的一個最優(yōu)選的實施例中，甲磺酸伊馬替尼和圓錐山螞蝗堿的重量比為8：1。本專利技術(shù)所述抗腫瘤的藥物組合物，其中甲磺酸伊馬替尼和圓錐山螞蝗堿作為活性成分以灌胃方式進行了相關(guān)動物試驗，結(jié)果藥物經(jīng)胃腸吸收顯著，因此所述的藥物組合物可以為口服制劑。其中所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、滴丸。需要說明的是，按照制劑領(lǐng)域的常規(guī)工藝，本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易將甲磺酸伊馬替尼和圓錐山螞蝗堿與藥劑學(xué)上可接受的輔料制備成常用的口服制劑，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液、滴丸。其中，藥劑學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑等等。所述的填充劑選自以下的一種或多種：預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纖維素；所述的崩解劑選自以下的一種或多種：羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素；所述的粘合劑選自以下的一種或多種：淀粉漿、羥丙基纖維素溶液、聚維酮溶液；所述的潤滑劑選自以下的一種或兩種：硬脂酸鎂、滑石粉。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)圓錐山螞蝗堿具有抗腫瘤增殖的活性，利用該發(fā)現(xiàn)制備抗腫瘤藥物可用于治療或預(yù)防與癌癥相關(guān)的疾病。同時研究發(fā)現(xiàn)，圓錐山螞蝗堿與甲磺酸伊馬替尼聯(lián)用對于多個不同組織來源的本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
圓錐山螞蝗堿在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

【技術(shù)特征摘要】
1.圓錐山螞蝗堿在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤選自肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、頭頸部腫瘤、胰腺癌和宮頸癌中的任意一種。3.一種抗腫瘤的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由活性成分和藥學(xué)上可用的輔料組成，其特征在于，所述的活性成分包括甲磺酸伊馬替尼和圓錐山螞蝗堿。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述抗腫瘤的藥物組合物，其特征在于，甲磺酸伊馬替尼和圓錐山螞蝗堿的重量比為(2-16)：1...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：趙強，童亮，
申請(專利權(quán))人：童亮，
類型：發(fā)明
國別省市：陜西,61