用于治療炎性疾病的化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了新的式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］的定義如說明書，式（Ⅰ）化合物的制備方法，含有式（Ⅰ）化合物的藥劑及其在治療炎性疾病中的用途。（*該技術(shù)在2019年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及新的化學(xué)化合物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其在治療中的應(yīng)用。炎癥是對(duì)組織損傷或微生物侵入的初級(jí)反應(yīng)，其特征為白細(xì)胞與內(nèi)皮粘著，血細(xì)胞滲出且在組織內(nèi)激活。白細(xì)胞激活可以導(dǎo)致有毒氧類物質(zhì)(如過氧化物陰離子)的生成，釋放出粒狀產(chǎn)物(如過氧化物酶和蛋白酶)。循環(huán)白細(xì)胞包括嗜中性白細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。不同形式的炎癥涉及不同類型的浸潤白細(xì)胞，其具體性能受到粘著分子的性能、細(xì)胞因子和趨化因子在組織中的表達(dá)調(diào)控。白細(xì)胞的主要機(jī)能是保護(hù)宿主不被生物如細(xì)菌和寄生蟲侵襲。一旦組織被損傷或感染，會(huì)發(fā)生一系列可引起循環(huán)中的白細(xì)胞進(jìn)入被感染組織內(nèi)的局部募集的活動(dòng)。調(diào)控白細(xì)胞的募集能夠順序破壞和吞噬外源性或死亡細(xì)胞，隨后修復(fù)組織并且消退炎癥浸潤。然而，在慢性炎癥狀態(tài)中，這種募集常常不適宜，無法充分控制消退，而且炎癥反應(yīng)可引起組織破壞。整聯(lián)蛋白是細(xì)胞表面異源二聚體蛋白，含有α和β鏈，包括在殘余炎癥過程。包括α4β1(也稱作極遲抗原-4(VLA-4)或CD49d/CD29)和4αβ7的α4-整聯(lián)蛋白主要表達(dá)在除嗜中性白細(xì)胞以外的白細(xì)胞上(例如嗜曙紅細(xì)胞、T-和B-淋巴細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞和肥大細(xì)胞)。對(duì)α4-整聯(lián)蛋白的粘著分子配體包括(i)血管細(xì)胞粘著分子(VCAM-1；CD106)，(ii)纖連蛋白中可變剪接連接節(jié)段-1(CS-1)內(nèi)的一個(gè)序列(胞外基質(zhì)蛋白)，和(iii)粘膜地址素細(xì)胞粘著分子(MAdCAM)上的一個(gè)位點(diǎn)。在正常情況下，VCAM-1很少表達(dá)在脈管系統(tǒng)中，然而，VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞上的增量調(diào)節(jié)發(fā)生在接近炎癥的位點(diǎn)。在一定范圍的非脈管細(xì)胞上也可以識(shí)別到VCAM-1，這些細(xì)胞包括樹狀細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成滑膜細(xì)胞(synoviocyte)、星形膠質(zhì)細(xì)胞和一些皮質(zhì)神經(jīng)元。MAdCAM表達(dá)主要與腸組織有關(guān)，它被表達(dá)在腸相關(guān)淋巴樣組織的高位內(nèi)皮靜脈、外周淋巴節(jié)和派伊爾氏淋巴集結(jié)中。α4β1(VLA-4)和α4β7均可以與纖連蛋白和MAdCAM中的VCAM-1，CS-1相互作用。α4-整聯(lián)蛋白/VCAM-1相作用能夠使白細(xì)胞粘附并且隨后形成透過后毛細(xì)血管小靜脈壁到組織感染位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移。這種相互作用同樣能夠?yàn)門-細(xì)胞激活提供共同刺激信號(hào)，同時(shí)確信α4-整聯(lián)蛋白/纖連蛋白的相互作用在肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞的脫粒中具有刺激作用。所以，α4-整聯(lián)蛋白拮抗劑能夠確保在兩個(gè)水平上干預(yù)影響許多慢性病的病生理學(xué)中必需的炎癥過程的衰減。這些包括(i)抑制白細(xì)胞募集到組織的炎癥位點(diǎn)，和(ii)抑制白細(xì)胞的激活和炎癥介質(zhì)的釋放。由α4-整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞粘著和信號(hào)傳輸是許多生理和病生理過程中所必需的。α4-整聯(lián)蛋白阻斷劑的治療功效早已通過測(cè)試特異性α4-整聯(lián)蛋白阻斷單克隆抗體(抗-α4-mAbs)在體外和體內(nèi)疾病模型(Lobb和Hemler，1994)的實(shí)驗(yàn)中得到評(píng)估。抗-α4-mAbs在與哮喘有關(guān)的變應(yīng)性肺炎動(dòng)物模型中顯示出良好作用，包括豚鼠、大鼠、兔子和綿羊模型。另外，抗-α4-mAbs也已在(i)實(shí)驗(yàn)變應(yīng)性腦脊髓炎的大鼠和小鼠模型(被視作T-細(xì)胞依賴性自身免疫疾病、多發(fā)性硬化的模型)，(ii)接觸性過敏的小鼠模型，(iii)棉-頂(Cotton-top)tamarin中的結(jié)腸炎，與炎性腸病有關(guān)(Podolsky等人，1993)，和(iv)非肥胖糖尿病小鼠中的胰島素依賴型糖尿病(Baron等人，1994)中顯示出有效性。被認(rèn)為可阻斷α4-整聯(lián)蛋白功能的纖連蛋白衍生肽業(yè)已在小鼠接觸性過敏癥(Ferguson等人，1991)和大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎(Wahl等人，1994)中顯示出功效。國際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 98/53814、WO 98/53817和WO 98/53818(Merck)公開了雜環(huán)酰胺類化合物、聯(lián)芳基鏈烷酸類化合物和磺胺類化合物分別作為VLA-4和/或α4/β7拮抗劑的應(yīng)用。WO 98/54207(Celltech)公開了酪氨酸衍生物抑制α4整聯(lián)蛋白與其配體結(jié)合治療和預(yù)防免疫或抗炎疾病的用途。WO 97/03094(Biogen)描述了一種半肽化合物的選擇，該化合物能夠抑制配體與VLA-4受體結(jié)合。我們目前發(fā)現(xiàn)一組新的α4-整聯(lián)蛋白拮抗劑化合物，它們拮抗α4β1和α4β7兩種整聯(lián)蛋白，有效阻斷白細(xì)胞粘著和激活，由此影響抗炎特性。因此，這些化合物具有有效的治療效果，尤其是為避免其中白細(xì)胞涉及炎癥位點(diǎn)的疾病中由白細(xì)胞誘發(fā)的組織損傷提供保護(hù)作用。α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白兩者的拮抗劑可能具有α4β1和α4β7的選擇性拮抗劑所沒有的優(yōu)越性，因?yàn)檫@兩種整聯(lián)蛋白被肯定在炎癥中起作用。所以，按照本專利技術(shù)的一個(gè)方面，我們提供式1的化合物和其鹽和溶劑化物 其中R1和R2獨(dú)立地表示(i)-C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基或-C1-3烷基C3-8環(huán)烷基，或上述基團(tuán)中烷基或環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-CN、硝基、羥基或-OC1-6烷基取代的基團(tuán)；(ii)-(CH2)eAr1或-(CH2)eOAr1；或NR1R2一起表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、嗎啉基或吖庚因基，或表示與苯環(huán)稠合的這些基團(tuán)，任意選擇性地被一個(gè)或多個(gè)-(CO)n(CH2)tAr1、-(CO)nC1-6烷基Ar1Ar2、-(CO)nC1-6烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rO(CH2)pOH、-(CH2)rOC1-6烷基、-O(CH2)tAr1、-(CH2)rSO2Ar1、哌啶-1-基、-(CH2)tCONR8R9、-NR10(CO)n(CH2)tAr1、NR10(CO)nC1-3烷基C3-6環(huán)烷基、-NR10(CO)nC1-6烷基二C3-6環(huán)烷基、-CONR10(CH2)tAr1、鹵素、-NHSO2C1-6烷基、-SO2NR10R11、-SO2C1-6烷基或-SO2Ar2取代；R3表示-C1-6烷基NHC(＝NH)NH2、-C2-6鏈烯基NHC(＝NH)NH2、-C2-6炔基NHC(＝NH)NH2、-C1-6烷基N14R18、-(CH2)hCONR14R18、-(CH2)hCOC1-6烷基、-(CH2)dCHNR18CONR20R21、-(CH2)mNR18CONR14R18、-(CH2)dNR18Ar3、-(CH2)dCONR18Ar3、-(CH2)hCOOR18、-(CH2)cAr3、-O(CH2)cAr3，-(CH2)dCO(CH2)sAr3或-(CH2)dOAr3；或R3表示-(CH2)c-2，4-咪唑烷二酮、-(CH2)c(哌啶-4-基)、-(CH2)c(哌啶-3-基)、-(CH2)c(哌啶-2-基)、-(CH2)c(嗎啉-3-基)或-(CH2)c(嗎啉-2-基)，氮上任意選擇性地被-(CO)fC1-6烷基、-(CO)f(CH2)cAr2或-C(＝NH)NH2取代；或R3表示選擇性被-C1-6烷基或鹵素取代的-(CH2)z氧芴；或R3表示-(CH2)c-噻噸-9-酮；或R4表示氫、-C1-6烷基、-C1-3烷基C3-6環(huán)烷基、-(CH2)qAr2、-C1-4烷基-X-R7、C1-4烷基SO2C1-4烷基、-C1-6烷基NR12R13或-C1-6烷基NR12COC1-6烷基；R5代表氫，或R4R5與相連的碳原子一起構(gòu)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
下式Ⅰ的化合物和其鹽和溶劑化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］獨(dú)立地表示（ｉ）－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基或－Ｃ↓［１－３］烷基Ｃ↓［３－８］環(huán)烷基，或上述基團(tuán)中烷基或環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素、－ＣＮ 、硝基、羥基或－ＯＣ↓［１－６］烷基取代的基團(tuán)；（ｉｉ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｅ］Ａｒ↑［１］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｅ］ＯＡｒ↑［１］；或ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］一起表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、嗎啉基或吖庚因基，或表示 與苯環(huán)稠合的這些基團(tuán)，任意選擇性地被一個(gè)或多個(gè)－（ＣＯ）↓［ｎ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ａｒ↑［１］、－（ＣＯ）↓［ｎ］Ｃ↓［１－６］烷基Ａｒ↑［１］Ａｒ↑［２］、－（ＣＯ）↓［ｎ］Ｃ↓［１－６］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＯＣ↓［１－６］烷基、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ａｒ↑［１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＳＯ↓［２］Ａｒ↑［１］、哌啶－１－基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－ＮＲ↑［１０］（ＣＯ）↓［ｎ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ａｒ↑［１］、－ＮＲ↑［１０］（ＣＯ）↓［ｎ］Ｃ↓［１－３］烷基Ｃ↓［３－６］環(huán)烷基、－ＮＲ↑［１０］（ＣＯ）↓［ｎ］Ｃ↓［１－６］烷基二Ｃ↓［３－６］環(huán)烷基、－ＣＯＮＲ↑［１０］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ａｒ↑［１］、鹵素、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基或－ＳＯ↓［２］Ａｒ↑［２］取代；Ｒ↑［３］表示－Ｃ↓［１－６ ］烷基ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ↓［２－６］鏈烯基ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ↓［２－６］炔基ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ↓［１－６］烷基Ｎ↑［１４］Ｒ↑［１８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｈ］ＣＯＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｈ］ＣＯＣ↓［１－６］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］ＣＨＮＲ↑［１８］ＣＯＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↑［１８］ＣＯＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］ＮＲ↑ ［１８］Ａｒ↑［３］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］ＣＯＮＲ↑［１８］Ａｒ↑［３］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｈ］ＣＯＯＲ↑［１８］、...

【技術(shù)特征摘要】
...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：DR阿穆，D布朗，MS康格雷維，PM戈雷，DVS格林，S霍爾曼，TIM杰克，SP凱林，AM馬森，K莫里斯，NG拉姆斯登，P瓦德，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：葛蘭素集團(tuán)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：GB[英國]