沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法及其晶體結構技術

本發明專利技術公開了一種新物質沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法及其晶體結構，它是以沙丁胺醇和苯甲酸為原料，在摩爾比為1：3~1：1的條件下，將兩者混合溶解到醇類溶劑中，在攪拌條件下加熱回流2~3?h，蒸干溶劑后，利用水或醇類溶劑重結晶即得到高純度的沙丁胺醇苯甲酸鹽，產品的結晶性能和熱穩定性能良好，溶解性能相對沙丁胺醇原料提升約3倍，產率大于65%。將制得的沙丁胺醇苯甲酸鹽溶解到適量的醇類溶液中，利用溶劑揮發制備出沙丁胺醇苯甲酸鹽的單晶，命名為晶型A，結構為不對稱結構。本發明專利技術制備出的沙丁胺醇苯甲酸鹽可在一定程度上改變原有藥物的一些不良特性，有望成為沙丁胺醇藥物的替代品，制備方法重復性高，而且其單晶也可重復制備出。

Process for preparing salbutamol benzoate and crystal structure thereof

The present invention discloses a new substance salbutamol benzoate preparation method and its crystal structure, which is based on salbutamol and benzoic acid in the molar ratio of 1:3~1:1, mixing them dissolved in alcohol solvents and under stirring reflux 2~3 h, evaporating the solvent after recrystallization to obtain the salbutamol benzoate with high purity using water or alcohol solvent, good crystallinity and thermal stability of the products, the relative solubility of salbutamol raw materials increase by about 3 times, the yield of more than 65%. The prepared salbutamol benzoate was dissolved into an appropriate amount of alcohol solution, and the single crystal of salbutamol benzoate was prepared by solvent evaporation. It was named as crystalline A and the structure was asymmetric. Salbutamol prepared by the invention of benzoic acid salt can change some bad properties of the original drug to a certain extent, is expected to become the salbutamol alternative medicine, the preparation method has high repeatability, and its crystal can also be prepared to repeat business.

【技術實現步驟摘要】
沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法及其晶體結構
本專利技術涉及藥物化學領域，具體涉及到沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法及其晶體結構。技術背景支氣管哮喘是一種氣道的非特異性疾病，也是一種對人類健康威脅最常見的慢性疾病。據中國哮喘聯盟發布的全國哮喘患病患者結果顯示，目前全世界至少有3億人以上哮喘病患者，而在我國就有3000萬哮喘患者，發病率約為1.3％。而目前治療支氣管的藥物主要有抗炎藥物、氣道舒張劑、免疫治療等，其中沙丁胺醇作為治療支氣管疾病的一種氣道舒張劑雖對疾病的控制有一定的治療作用，但單一的沙丁胺醇藥物會對人體健康具有一些副作用，因此對沙丁胺醇做進一步的探索與研究是很有必要的。沙丁胺醇其結構如(I)所示，沙丁胺醇苯甲酸鹽如(II)所示。沙丁胺醇化學名為1-(4羥基-3羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，又名咳喘寧，是一種選擇性的β2受體激動劑，目前，市場上多以其硫酸鹽的形式存在，其次是鹽酸鹽的形式。藥物成鹽是指在合適的溶劑中化合物與其反離子均電離，然后兩者以離子鍵的形式相結合，并且在一定的外界條件下以鹽的形式結晶析出的過程。與藥物本身相比，它可以改善藥物的某些不理想性質，提高其成藥性，在藥物的開發與利用過程中具有重要的意義。苯甲酸作為藥物的可接受酸，目前已有關于藥物苯甲酸鹽的形式出現，如苯甲酸阿格列汀藥物已經在日本上市。目前還沒見有關沙丁胺醇苯甲酸鹽的任何報道。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供了一種新物質沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法及一種沙丁胺醇苯甲酸鹽的晶體結構，命名為沙丁胺醇苯甲酸鹽晶型A。本專利技術中沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法主要通過以下幾個方面實現：(1)將苯甲酸和沙丁胺醇按等摩爾量加入到含有醇類溶劑的反應釜中，攪拌下加熱回流3h，降至室溫后自然揮發溶劑，利用水重結晶后，過濾即得到沙丁胺醇苯甲酸鹽。上述(1)中，過濾得到的固體產物，再用水重結晶2-4次，得到沙丁胺醇苯甲酸鹽。上述(1)中，所用的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。上述(1)中，所用醇類的體積為沙丁胺醇質量的10倍。一種沙丁胺醇苯甲酸鹽的晶體結構，命名為晶型A，其結構參數如下：一種新晶型的沙丁胺醇苯甲酸鹽的晶體，命名為A晶型，分子式為C13H22NO3+,C7H5O2-，兩個不對稱的分子a和b構成一個晶胞，晶體結構是三斜晶系的，空間群是P1，晶胞參數是：α＝79.953(8)°,β＝69.969(5)°,γ＝87.796(7)°,Z＝2,F(000)＝388.0。a分子的O–H……O-和b分子的N+–H……O-形成氫鍵作用，使兩者結合在一起。上述沙丁胺醇苯甲酸鹽的晶體結構的制備方法如下：將(1)中制備的沙丁胺醇苯甲酸鹽溶解于適量甲醇溶液中，在室溫環境下，使其緩慢揮發溶劑，析出單晶結構。本專利技術公開了一種新物質沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法及其晶體結構。并利用紅外光譜(IR)、核磁共振氫譜(H1NMR)、X射線粉末衍射(XRD)、差示掃描量熱法(DSC)試驗對粉末沙丁胺醇苯甲酸鹽和原料沙丁胺醇進行性質表征和對比。同時利用X射線單晶衍射儀(X-raysinglecrystaldiffractometer)得到晶體A的單晶數據。圖1為沙丁胺醇苯甲酸鹽單晶內分子結構圖。圖2為沙丁胺醇(I)和沙丁胺醇苯甲酸鹽(II)分子結構圖。傅里葉紅外光譜(FT-IR)沙丁胺醇苯甲酸鹽和沙丁胺醇的FT-IR由Prestige-21紅外分光光度計得到，樣品以KBr做本底，紅外曲線見附圖3和4。核磁共振氫譜(H1NMR)。沙丁胺醇苯甲酸鹽的核磁共振氫譜圖來自BrukerAVANCE500兆核磁共振儀，其圖見附圖5。X射線粉末衍射(XRD)法。沙丁胺醇苯甲酸鹽和沙丁胺醇的X射線粉末衍射圖使用配有Cu-Ka的PhilipsX’Pert型的X射線粉末衍射儀，粉末衍射圖見附圖6。差示掃描量熱法(DSC)使用MettlerToledoSTARe型差示掃描量熱儀對沙丁胺醇苯甲酸鹽和沙丁胺醇原料進行掃描分析。系統以10℃/min的升溫速率從30℃上升到300℃，DSC曲線見附圖6和7。X-射線單晶衍射儀(X-raysinglecrystaldiffractometer)選用尺寸合適的無水晶體置于單晶衍射儀，采用Mo-Kα靶光源，在室溫條件下采集數據。從沙丁胺醇苯甲酸鹽的單晶衍射數據表明，晶體結構是三斜晶系的，空間群是P1，晶胞參數是：α＝79.953(8)°,β＝69.969(5)°,γ＝87.796(7)°,Z＝2,F(000)＝388.0。單晶衍射圖集數據見附頁。圖1是沙丁胺醇苯甲酸鹽晶型的一個晶胞的分子結構。沙丁胺醇苯甲酸鹽和沙丁胺醇的FT-IR圖表明，兩者有明顯的差別，例如沙丁胺醇苯甲酸鹽的紅外圖在1592cm-1出現了C＝O的收縮振動，在2500-2800cm-1出現了仲胺鹽的收縮振動。沙丁胺醇苯甲酸鹽的H1-NMR數據如下：H1-NMR(D2O,500MHz):δ1.25(s,9H),3.13–3.04(m,2H),4.53(s,2H),4.78(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.44–7.35(m,1H),7.78–7.69(m,2H).由附圖6和7沙丁胺醇苯甲酸鹽及沙丁胺醇的DSC譜圖，可以明顯看出你，沙丁胺醇苯甲酸鹽相對沙丁胺醇原料本身，熔點明顯上升，熔點為162.4℃.沙丁胺醇苯甲酸鹽的X-射線粉末衍射儀數據如下：檢測結果峰列表附圖說明：圖1為沙丁胺醇苯甲酸鹽的晶胞內的分子結構。圖2為沙丁胺醇和沙丁胺醇苯甲酸鹽的化學結構式。圖3為沙丁胺醇苯甲酸鹽的FT-IR曲線。圖4為沙丁胺醇的FT-IR曲線。圖5為沙丁胺醇苯甲酸鹽的H1-NMR曲線。圖6為沙丁胺醇苯甲酸鹽的DSC曲線。圖7為沙丁胺醇的DSC曲線。圖8為沙丁胺醇苯甲酸鹽的XRD曲線。圖9為沙丁胺醇的XRD曲線。具體實施方式通過直接稱重計算產率，產率＝實際產品質量/理論產品質量實施例1：將沙丁胺醇原料2.40g和苯甲酸1.24g(摩爾比1：1)置于反應釜中，加入24ml甲醇做溶劑，在水浴溫度30℃下，磁力攪拌反應3h。之后將反應液倒入50ml燒杯中，常溫下自然揮發溶劑，過濾得到白色固體，用水重結晶2次,真空干燥24h后計算產率，產率為80％。實施例2：將沙丁胺醇原料1.20g和苯甲酸0.62g(摩爾比1：1)置于反應釜中，加入12ml甲醇做溶劑，在水浴溫度30℃下，磁力攪拌反應3h。之后將反應液倒入50ml燒杯中，常溫下自然揮發溶劑，過濾得到白色固體，用水重結晶2次,真空干燥24h后計算產率，產率為76％。實施例3：將沙丁胺醇原料1.20g和苯甲酸0.62g(摩爾比1：1)置于反應釜中，加入12ml乙醇做溶劑，在水浴溫度30℃下，磁力攪拌反應3h。之后將反應液倒入50ml燒杯中，常溫下自然揮發溶劑，過濾得到白色固體，用水重結晶2次,真空干燥24h后計算產率，產率為75％。實施例4：將沙丁胺醇原料2.40g和苯甲酸1.24g(摩爾比1：1)置于反應釜中，加入24ml乙醇做溶劑，在水浴溫度30℃下，磁力攪拌反應3h。之后將反應液倒入50ml燒杯中，常溫下自本文檔來自技高網...

【技術保護點】
沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法及其晶體結構：其特征在于將沙丁胺醇和苯甲酸按摩爾比為1：3~2：1的混合比例加入到含有醇類溶劑的反應釜中，溶劑的用量為30~100?mg溶質/g溶劑，攪拌條件下加熱回流2~3?h，蒸干溶劑后，利用水或醇類溶劑重結晶后，過濾即得到沙丁胺醇苯甲酸鹽；將制備的沙丁胺醇苯甲酸鹽溶解到醇類溶劑中，溶劑的用量為150~300?mg溶質/g溶劑，室溫條件下，緩慢揮發溶劑，即可得到沙丁胺醇苯甲酸鹽的單晶結構，命名為A晶型，分子式為C

【技術特征摘要】
1.沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法及其晶體結構：其特征在于將沙丁胺醇和苯甲酸按摩爾比為1：3~2：1的混合比例加入到含有醇類溶劑的反應釜中，溶劑的用量為30~100mg溶質/g溶劑，攪拌條件下加熱回流2~3h，蒸干溶劑后，利用水或醇類溶劑重結晶后，過濾即得到沙丁胺醇苯甲酸鹽；將制備的沙丁胺醇苯甲酸鹽溶解到醇類溶劑中，溶劑的用量為150~300mg溶質/g溶劑，室溫條件下，緩慢揮發溶劑，即可得到沙丁胺醇苯甲酸鹽的單晶結構，命名為A晶型，分子式為C13H22NO3+·C7H5O2-，兩個不對稱的分子a和b構成一個晶胞，晶體結構是三斜晶系的，空間群是P1，晶胞參數是：a=8.7525(16)?,b=10.691(2)?,c=11.220(2)?,α=79.953(8)°,β=69.969(5)°,γ=87.796(7)°,V...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉文舉，趙俊廷，陳齊亮，申艷敏，萬東錦，趙培俠，孫晨，余林達，
申請(專利權)人：河南工業大學，
類型：發明
國別省市：河南,41