一種1-甲基-3-（哌啶-4-基）脲鹽酸鹽的合成方法技術

本發明專利技術涉及一種1?甲基?3?(哌啶?4?基)脲鹽酸鹽的合成方法，其中該合成方法包括步驟：(1)將N?Boc?4?氨基哌啶與氯甲酸甲酯在有機堿存在下在溶劑中反應生成N?Boc?4?[(甲氧酰基)氨基]哌啶；(2)將步驟(1)制得的N?Boc?4?[(甲氧酰基)氨基]哌啶與甲胺在有機堿存在下在溶劑中反應生成1?甲基?3?(N?Boc?哌啶?4?基)脲；(3)將步驟(2)制得的1?甲基?3?(N?Boc?哌啶?4?基)脲與乙酰氯在溶劑中反應得到最終產品1?甲基?3?(哌啶?4?基)脲鹽酸鹽。本發明專利技術的方法原料易得、反應條件溫和，易于操作，總收率較高，三步反應摩爾總收率可達到87％以上(以原料N?Boc?4?氨基哌啶計)，適用于工業化生產。

A 1 (3 methyl piperidine 4 base) synthesis method of urea hydrochloride

The invention relates to a 1 (3 methyl piperidine 4 base) synthesis method of urea hydrochloride, wherein the synthetic method comprises the following steps: (1) N Boc 4 aminopiperidine with methyl chloroformate in the presence of an organic base in solvent reaction of N Boc [4 (methoxy acyl) amino] piperidine; (2) the step (1) prepared by N Boc [4 (methoxy acyl) amino] piperidine and methylamine in the presence of an organic base in a solvent reaction of 1 methyl 3 (N Boc piperidine 4 base) urea; (3) the step (2) prepared 1 methyl 3 (N Boc 4 piperidine based) to obtain the final product 1 methyl reaction of urea with acetyl chloride in the solvent of 3 (4 piperidine based urea hydrochloride). The method of the invention is easy to get raw materials, mild reaction conditions, easy operation, high total yield, the total yield of the three step reaction molar can reach above 87% (N Boc 4 material to aminopiperidine meter), which is suitable for industrialized production.

【技術實現步驟摘要】
一種1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽的合成方法
本專利技術涉及一種1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽的合成方法，屬于有機化學合成

技術介紹
1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽可用于合成一種K阿片受體的肽酰胺配體。含有這種肽酰胺配體的藥物對與各種疾病相關的疼痛和炎癥的預防和治療是有效的。該類藥物治療的疼痛主要包括內臟痛、神經性疼痛和痛覺過敏。炎癥方面包括IBD和IBS，眼和耳炎癥，其他疾病，如皮膚瘙癢、水腫、低鈉血癥、低鉀血癥、腸梗阻、咳嗽和青光眼等使用這種藥物來預防和治療都是有效的。目前，關于1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽的合成方法的報道很少。Bioorganic&MedicinalChemistryLetters11(2001)2475–2479報道了采用N-Boc-4-哌啶酮為原料，在三乙酰氧基硼氫化鈉的作用下還原胺化得到N-Boc-4-氨基哌啶，在N,N-二異丙基胺和4-二甲氨基吡啶的作用下與異氰酸甲酯反應得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，最后用鹽酸甲醇或者三氟醋酸脫掉Boc。但此方法中用到的原料異氰酸甲酯為易燃性劇毒品，市場來源少，而且該步驟反應時間較長，不適合工業化生產。Bioorganic&MedicinalChemistryLetters21(2011)983–988報道也是采用N-Boc-4-哌啶酮為原料，與鹽酸羥胺反應得到N-Boc-4-(羥基亞氨基)哌啶，然后雷尼鎳還原得到N-Boc-4-氨基哌啶，接下來通過兩種途徑合成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲。一種途徑是N-Boc-4-氨基哌啶和異氰酸甲酯反應得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲；另一種途徑是N-Boc-4-氨基哌啶先和4-硝基氯甲酸苯酯反應生成酯，再和甲胺在四氫呋喃中反應回流，得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲。最后再用三氟醋酸脫Boc。這兩種方法合成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲這步的反應時間都比較長，且第一種方法所用原料異氰酸甲酯是劇毒品，不易得到，而第二種方法用4-硝基氯甲酸苯酯來生成酯成本較高，因此這兩種方法均不適合工業化生產。鑒于1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲在室溫下的穩定性較差，人們經常將其進行酸化，制成1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽進行保存。該化合物極易吸潮，需要充惰性氣體儲存。
技術實現思路
本專利技術的目的是為克服現有技術中的缺點而提供一種在溫和的條件下，高效且過程可控制地合成1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽的方法。為實現上述專利技術目的，本專利技術采用如下技術方案：一種1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽的合成方法，其中該合成方法包括以下步驟：(1)將N-Boc-4-氨基哌啶與氯甲酸甲酯在有機堿存在下在溶劑中反應生成N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶；(2)將步驟(1)制得的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶與甲胺在有機堿存在下在溶劑中反應生成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲；(3)將步驟(2)制得的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲與乙酰氯在溶劑中反應得到最終產品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽。在本專利技術的一個優選實施方案中，步驟(1)中的所述有機堿是三乙胺。在本專利技術的一個優選實施方案中，步驟(2)中的所述有機堿是三乙胺。在本專利技術的一個優選實施方案中，步驟(1)中所述溶劑是二氯甲烷，所述反應在15-35℃下進行1-4個小時，更優選地，所述反應在25℃下進行2個小時。在本專利技術的一個優選實施方案中，步驟(1)中N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和有機堿的摩爾比為1：1～1.5：3～3.5，更優選地，N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和有機堿的摩爾比約為1：1.1：3.1。在本專利技術的一個優選實施方案中，步驟(2)中所述溶劑是二氯甲烷，所述有機堿在0～5℃下加入到N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶與甲胺的溶液中后，反應在0-10℃下在氮氣氛圍中進行3-6個小時，更優選地，該反應在5℃下在氮氣氛圍中進行4個小時。在本專利技術的一個優選實施方案中，步驟(2)中N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶、甲胺和有機堿的摩爾比為1：1.1～1.5：2.3～2.6，更優選地，N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶、甲胺和有機堿的摩爾比為1：1.2：2.4。在本專利技術的一個優選實施方案中，步驟(2)進一步包括用乙醇和石油醚混合物對反應得到的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲進行重結晶，過濾出產物，并用石油醚洗滌，其中1kg的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲使用2-3L的該乙醇和石油醚混合物(乙醇與石油醚的體積比為1:6～8，)進行重結晶。在本專利技術的一個優選實施方案中，步驟(3)中所述溶劑是甲醇或乙醇，乙酰氯在溶劑中在氮氣氛圍中在10-25℃下攪拌1-3個小時，再加入1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，反應再在35-50℃下進行1-3個小時，更優選地，乙酰氯在溶劑中在氮氣氛圍中在25℃下攪拌1個小時，再加入1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，反應再在37-41℃下進行2個小時。在本專利技術的一個優選實施方案中，步驟(3)中1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲和乙酰氯的摩爾比為1：4～4.5，更優選地，1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲和乙酰氯的摩爾比為1：4。在本專利技術的一個優選實施方案中，步驟(3)進一步包括將產品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽用乙酸乙酯進行重結晶。在本專利技術的另一個更優選實施方案中，用乙酸乙酯進行重結晶的具體過程為：將1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽加入乙酸乙酯中，加熱至50-70℃攪拌20-40分鐘，降溫至20-30℃，有粘稠固體析出，繼續攪拌1小時，過濾除去乙酸乙酯，即得1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲脲鹽酸，其中1kg的1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽使用2.5-3.5L的乙酸乙酯進行重結晶。本專利技術的優勢如下：(1)原料易得，N-Boc-4-氨基哌啶市場來源廣，氯甲酸甲酯和甲胺等原料也廉價易得。(2)反應條件溫和，且相比現有的其他合成方法所用原料毒性大大降低。(3)后處理簡單，易于操作。(4)總收率較高，三步反應總摩爾收率可達到87％以上(以原料N-Boc-4-氨基哌啶的摩爾量計)，適用于工業化生產。具體實施方式下面通過實施例對本專利技術作進一步詳細的描述。本專利技術的具體合成路線如下：實施例1(1)在合適的反應釜中將2.0kg(約10mol)的N-Boc-4-氨基哌啶、1.0kg(約11mol)的氯甲酸甲酯和3.1kg(約31mol)的三乙胺溶解到20L二氯甲烷中(N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和三乙胺的摩爾比約為1：1.1：3.1)，25℃攪拌2小時，TLC跟蹤顯示原料消失。向反應液加入10L的水，分離有機層，水相用二氯甲烷(2×5L)萃取。合并有機相，依次用水(4L)和飽和食鹽水(4L)洗滌，再用2kg的無水硫酸鈉干燥，過濾，和濃縮，得到2.64kg的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶(LCMS[M+Na]+281.1)，純度約95％本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種1?甲基?3?(哌啶?4?基)脲鹽酸鹽的合成方法，其中該合成方法包括以下步驟：(1)將N?Boc?4?氨基哌啶與氯甲酸甲酯在有機堿存在下在溶劑中反應生成N?Boc?4?[(甲氧酰基)氨基]哌啶；(2)將步驟(1)制得的N?Boc?4?[(甲氧酰基)氨基]哌啶與甲胺在有機堿存在下在溶劑中反應生成1?甲基?3?(N?Boc?哌啶?4?基)脲；(3)將步驟(2)制得的1?甲基?3?(N?Boc?哌啶?4?基)脲與乙酰氯在溶劑中反應得到最終產品1?甲基?3?(哌啶?4?基)脲鹽酸鹽。

【技術特征摘要】
1.一種1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽的合成方法，其中該合成方法包括以下步驟：(1)將N-Boc-4-氨基哌啶與氯甲酸甲酯在有機堿存在下在溶劑中反應生成N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶；(2)將步驟(1)制得的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶與甲胺在有機堿存在下在溶劑中反應生成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲；(3)將步驟(2)制得的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲與乙酰氯在溶劑中反應得到最終產品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲鹽酸鹽。2.根據權利要求1所述的合成方法，其中步驟(1)中的所述有機堿是三乙胺。3.根據權利要求1所述的合成方法，其中步驟(2)中的所述有機堿是三乙胺。4.根據權利要求1所述的合成方法，其中步驟(1)中所述溶劑是二氯甲烷，所述反應在15-35℃下進行1-4個小時。5.根據權利要求2所述的合成方法，其中步驟(1)中N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和有機堿的摩爾比為1：1...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王治國，李濤，李超，田貝貝，
申請(專利權)人：上海再啟生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：上海,31