一種無定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制備方法和應用技術

本發明專利技術公開了一種無定型的替米沙坦?庚二酸共晶及其制備方法和應用。本發明專利技術通過固態研磨法首次制備得到了替米沙坦與庚二酸的共晶，并且首次制備得到了該共晶的無定型，該無定型共晶較替米沙坦具有更好的溶解性能(溶解度和溶解速率)，尤其在pH?2.0的磷酸緩沖液中，其極短時間(10min)內即可達到溶解平衡，并且其平衡溶解度較替米沙坦提高7倍以上，在pH?7.5的磷酸緩沖液中，其極短時間(10min)內即可達到溶解平衡，平衡溶解度較替米沙坦提高1倍以上，并且在1小時內保持該較高的平衡溶解度，這對于替米沙坦藥物的快速溶解、提高其溶解速率提供了極大益處，有利于提高藥物的生物利用效率。

A kind of amorphous telmisartan Pimelic acid eutectic and preparation method and application thereof

The invention discloses an amorphous telmisartan Pimelic acid eutectic and preparation method and application thereof. The present invention first prepared eutectic telmisartan and Pimelic acid by solid grinding method, and was prepared for the first time the eutectic amorphous, the amorphous eutectic is dissolved telmisartan has better performance (solubility and dissolution rate), especially in phosphate buffer pH 2 in the a very short period of time (10min) can achieve equilibrium, and the equilibrium solubility of telmisartan was increased more than 7 times in the phosphate buffer pH 7.5 in the short time (10min) can achieve equilibrium, the equilibrium solubility of telmisartan is increased 1 times or more, and keep the balance of the higher solubility in 1 hours in this provides great benefits for the rapid dissolution, improve the dissolution rate of telmisartan, improve utilization efficiency of biological drugs.

【技術實現步驟摘要】
一種無定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制備方法和應用
本專利技術涉及無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶及其制備方法，本專利技術還涉及包含無定型的替米沙坦與庚二酸共晶的藥物組合物，屬于醫藥

技術介紹
替米沙坦(Telmisartan)，化學名稱為：4’-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑基甲基]聯苯基-2-羧酸，分子式：C33H30N4O2，分子量：514.63，結構式為如下式I所示：替米沙坦(Telmisartan)屬于降血壓藥物，由德國BoehringerIngelheim制藥公司研制，1991年獲準得過專利EP502314,1998年11月首先批準在美國上市，而后又在德國、菲律賓、澳大利亞、比利時、英國等國上市。替米沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過替代血管緊張素Ⅱ受體與血管緊張素Ⅰ受體亞型(一直的血管緊張素Ⅱ作用位點)高親和性結合，而起到降血壓的作用。替米沙坦(CAS號No.144701-48-4)，在常溫下為白色或者類白色無臭的結晶粉末；很難溶解在水中，在pH值為3-9的水溶液中幾乎不溶，溶于強堿，略溶于強酸(鹽酸除外)，熔點為183-269℃。替米沙坦主要用于治療原發性高血壓，它既可以單獨使用，也可以與其他抗高血壓藥物聯合使用。迄今為止人們已經發現替米沙坦至少有三種不同晶型，它們分別是無水形式的A和B，溶劑化形式的C。晶型A在269±2℃時有個明顯的吸熱效應和替米沙坦的同成分熔融，熱重分析到300℃都沒有明顯的重量損失(300℃之后替米沙坦熔解)。晶型B在183±2℃時有另外一個明顯的吸熱效應，說明了亞穩態的晶型B的熔點小于穩態的晶型A并且溶解后可以重結晶為穩態的晶型A。晶型C的DSC結果表明：在100和150℃有兩個明顯的吸熱峰值；總共大約有5.3％的重量損失，而它們的TG分析結果表明：2.3％是水分的丟失，剩余的為甲酸(氣相色譜分析)，可以推測溶劑形式化合物晶型C可能的比例為3:2:1，所以分子式為：C33H30N4O2×1/3HCOOH×2/3H2O。X射線衍射圖也表明晶型A一般優于晶型B。A、B和C三種晶型的紅外圖譜在X-H伸縮振動區域相似，然而，在指紋區域他們之間有很大的不同。W000/43370公開了替米沙坦的兩種晶型，多晶型A和多晶型B，通過將替米沙坦溶于甲酸及一種有機溶劑中加熱溶解后，然后加入堿，在室溫冷卻使之沉淀析出得到。該方法成本較高，并且過濾產物時容易析出A晶型，難以得到較純的B晶型。EP03059327公開了一種無定型的替米沙坦組合物的制備方法，該專利技術將替米沙坦溶于一種堿性溶液后，通過高溫下的噴霧干燥方法得到替米沙坦的組合物。但是難以得到單純的替米沙坦無定型，并且噴霧法的成本高，每次噴霧干燥的量較小，生產成本較高。CN104557724A公開了一種可得到較單一的無定型替米沙坦的方法。通過將替米沙坦溶于毒性很小的有機溶劑制備而得，制備方法安全，可操作性強，且得到的產物晶型單一。藥物的固體形態種類主要有多晶型、鹽、水合物或溶劑化物以及共晶(cocrystal)。共晶，指的是活性藥物成分(activepharmaceuticalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學計量比。與鹽類、溶劑化物等其他固體形態相比，共晶在藥物研發中有著更大的優勢。首先，對于鹽來說，因為成鹽依賴于離子態的API與酸或堿之間的靜電引力作用，所以成鹽僅僅適用于可電離的藥物，而共晶中API和CCF之間依賴的是分子間作用力，共晶是中性分子間連接的產物。也就是說，對于那些不可解離的藥物，共晶是一種重要的改變固體形態的手段。其次，相對于溶劑化物來說，目前藥學上可接受的溶劑種類很少，并且由于在固體中溶劑分子容易遷移并且有很高的蒸氣壓，溶劑化物易于發生去溶劑化而轉化成無定形或結晶型。共晶中CCF極少有易揮發或升華的特性，發生相分離等物理變化的情況也就很少，晶體更加穩定。替米沙坦的溶解度很低，而溶解度是制備抗高血壓藥物過程中的重要指標，溶解度過小會嚴重藥物的品質。因而通過研究替米沙坦的共晶提高其溶解度不失為一種有效手段。RenuChadhaetal制備獲得了晶型替米沙坦的兩種共晶--TEL-SAC(替米沙坦與糖精的共晶)和TEL-GA(替米沙坦與戊二酸的共晶晶體)，兩者在pH7.5的磷酸緩沖液中的溶解度分別較替米沙坦提高至9倍和2倍，并且生物利用度和抗血壓活性均有所提高(Cocrystalsoftelmisartan:characterization,structureelucidation,invivoandtoxicitystudies，CrystEngComm,2014,16,8375)。
技術實現思路
針對現有技術的上述情況，基于提高替米沙坦物質溶解性能(溶解度和溶解速率)和生物利用度的目的，專利技術人從新的藥物共晶的設計角度以及共晶的無定型角度出發，研究新的替米沙坦共晶及其無定型對于替米沙坦物質溶解性和生物利用度的影響。基于試驗研究方法和結果，提出本專利技術。共晶是不同種類的分子之間相互識別，通過分子間作用力組裝形成的超分子結構，而且合成元之間不只一種作用力，而是多種作用力達到平衡；共晶可以在不改變API結構的同時通過引入不同的CCF，從而可能大大改善藥物的理化性質，如穩定性、溶解度、溶出速率、生物利用度等；共晶的溶解度與CCF有關，選擇合適的CCF有助于提高藥物的溶解度，而有些卻會降低藥物的溶解度。本專利技術的目的之一，在于提供一種溶解性能良好的無定型的替米沙坦與庚二酸共晶。進一步的，本專利技術的目的還在于提供無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶的制備方法。此外，本專利技術的目的還包括，提供無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶的用途，以及包含無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶的藥物組合物(藥物制劑)及其應用。針對上述專利技術目的，具體的，本專利技術涉及以下技術方案：首先，本專利技術公開了一種溶解性能良好的無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶，使用Cu-kα輻射，其X-射線衍射圖如圖1所示。本專利技術所述溶解性能良好，是指平衡溶解度提高且能夠快速達到溶解平衡。如本專利技術所述無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶，在pH2.0的磷酸緩沖液中，其極短時間(10min)內即可達到溶解平衡，并且其平衡溶解度較替米沙坦提高7倍以上，在pH7.5的磷酸緩沖液中，其極短時間(10min)內即可達到溶解平衡，平衡溶解度較替米沙坦提高1倍以上。具體的，本專利技術中無定型的替米沙坦與庚二酸共晶，其X-射線衍射圖使用BrukerD8Advance衍射儀得到，X射線粉末衍射圖譜見圖1。測定條件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步長0.02°掃描速度1°/min，掃描范圍2-40°，室溫。本專利技術的實施方案中，所述無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶，其紅外吸收圖譜IR特征峰的波數為:3060.0,3029.7,2933.4,2871.1,2520.5,1706.4,1616.5,1599.1,1567.7,1515.8,1459.8,1409.6,1334.9,1230.1,1131.8本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶，其特征在于，使用Cu?kα輻射，其X?射線衍射圖如圖1所示。

【技術特征摘要】
1.一種無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶，其特征在于，使用Cu-kα輻射，其X-射線衍射圖如圖1所示。2.根據權利要求1所述的共晶，其特征在于，測定條件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步長0.02°掃描速度1°/min，掃描范圍2-40°，室溫。3.根據權利要求1所述的共晶，其特征在于，無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶，其紅外吸收圖譜IR特征峰的波數為:3060.0,3029.7,2933.4,2871.1,2520.5,1706.4,1616.5,1599.1,1567.7,1515.8,1459.8,1409.6,1334.9,1230.1,1131.8,1089.4,1006.8,859.2,748.0。4.根據權利要求3所述的共晶，其特征在于，無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶，其紅外吸收圖譜如圖4所示。5.根據權利要求1所述的共晶，其特征在于，無定型的替米沙坦與庚二酸的共晶，其差示掃描量熱法(DSC)掃描，在64℃有一個吸熱峰，在96℃有一個放熱峰，200℃～240℃開始分解。6.根據權利要求...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王蕾，仵澤鑫，陶緒堂，姚昌林，宋雙，
申請(專利權)人：山東大學，
類型：發明
國別省市：山東,37