具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物及其應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：

Amino pyrimidine heterocyclic compounds having adenosine receptor antagonist activity and uses thereof

The present invention provides an amino pyrimidine heterocyclic compound having an adenosine receptor antagonist activity, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, having a structure as shown in general I:

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物及其應(yīng)用
本專利技術(shù)涉及一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥

技術(shù)介紹
腺苷是多種生理活動(dòng)中普遍存在的調(diào)節(jié)劑，特別是在心血管和神經(jīng)系統(tǒng)中，通過(guò)與特異性細(xì)胞表面受體的相互作用，調(diào)控多種生理功能。已知的腺苷受體分為A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。其中，A1和A3受體通過(guò)與G蛋白結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶，引起細(xì)胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受體則通過(guò)與G蛋白結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶，引起細(xì)胞cAMP水平升高。在正常的生理?xiàng)l件下，A1腺苷受體水平是恒定的。然而，在應(yīng)激條件下，如局部貧血或炎癥條件下，A1腺苷受體水平會(huì)被上調(diào)。例如在人類哮喘患者的氣道上皮細(xì)胞和支氣管平滑肌中，A1腺苷受體被上調(diào)激活，誘導(dǎo)導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性(airwayhyperreactivity)、炎癥和氣道重構(gòu)(airwayremodelling)的介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，并導(dǎo)致支氣管組織發(fā)生支氣管狹窄。因此，A1腺苷受體拮抗劑可以在炎癥病癥和哮喘病起到潛在的治療效果。另外，在例如高血壓、充血性心力衰竭的病癥中A1腺苷受體拮抗劑也具有治療潛能。A2B腺苷受體亞型已在多種人和鼠科動(dòng)物組織中鑒定出并調(diào)節(jié)多種生理活性。例如，腺苷和A2B受體的結(jié)合會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而刺激血管生成。但是內(nèi)皮細(xì)胞的高增生會(huì)促進(jìn)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，而在瘤形成中血管會(huì)發(fā)生不希望的增加。因此，腺苷A2B受體拮抗劑可以緩和或預(yù)防血管過(guò)多，因而預(yù)防視網(wǎng)膜病并抑制腫瘤形成。在胃腸和代謝系統(tǒng)中，A2B腺苷受體亞型似乎與調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖生成、調(diào)節(jié)腸運(yùn)動(dòng)和小腸分泌有關(guān)。因此A2B拮抗劑可能有助于治療Ⅱ型糖尿病和肥胖癥。此外，通過(guò)與肥大細(xì)胞的A2B受體結(jié)合可刺激I型超敏反應(yīng)病癥，如哮喘、枯草熱、以及特應(yīng)性濕疹。因此，阻滯這些腺苷受體會(huì)對(duì)這樣的病癥提供治療益處。研究發(fā)現(xiàn)，A3受體的激活能引發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒狀態(tài)、并促進(jìn)釋放縮血管物質(zhì)，導(dǎo)致脫敏作用和低血壓應(yīng)答，同時(shí)與運(yùn)動(dòng)的衰退、受體的脫敏有關(guān)。因此，A3受體拮抗劑已經(jīng)被推薦作為抗哮喘藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。也有研究顯示A3腺苷受體拮抗劑在包括心肌保護(hù)(HeadrickJP等人，Vasc.Pharmacol.，2005，42，271-279；GeZD等人，J.Pharm.Exp.Ther.，2006，319，1200-1210)和癌癥(WO200010391)的各種疾病中起到治療作用。腺苷A2A受體主要分布于紋狀體中，調(diào)節(jié)紋狀體中GABA的釋放，從而可能調(diào)節(jié)中型多棘神經(jīng)元的功能。對(duì)基因改性小鼠的研究和藥理學(xué)分析表明，A2A受體是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如帕金森癥、亨廷頓舞蹈病、注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、中風(fēng)、阿爾茨海默病(Fredholm等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2005，45，385-412；HigginsGA等人，Behav.BrainRes.2007，185，32-42；Dall'Igna等人，Exp.Neurol.2007，203，241-245；Arendash等人，Neuroscience2006，142，941-952)以及各種有機(jī)源精神病(Weiss等人，Neurology，2003，61，S88-93)的有希望的治療靶標(biāo)。因此，A2A受體拮抗劑可能有助于治療神經(jīng)變性運(yùn)動(dòng)疾病如帕金森病和亨廷頓舞蹈病(TuiteP.等人，J.ExperOpin.Investig.Drugs，2003，12，1335-1352；PopoliP.等人，J.Neurosci.2002，22，1967-1975)、下肢不寧綜合癥(HappeS.等人，Neuropsychobiogy2003，48，82-86)、以及運(yùn)動(dòng)障礙例如由長(zhǎng)期服用安定藥和多巴胺藥物引起的疾病(JennerP.等人，J.Neurol.2000，247Suppl2，Ⅱ43-50)。另外，A2A拮抗劑可能具有用作神經(jīng)保護(hù)劑的治療潛力(StoneTW.等人，DrugDev.Res.2001，52，323-330)，以及用于治療睡眠障礙(DunwiddieTV.等人，Ann.Rev.Neurosci.2001，24，31-55)。免疫系統(tǒng)不僅負(fù)責(zé)防御微生物侵犯，而且能從肌體內(nèi)清除改變了的宿主成分，機(jī)體存在著抗腫瘤免疫機(jī)制。當(dāng)免疫監(jiān)視功能由于免疫系統(tǒng)自身或腫瘤細(xì)胞原因被削弱時(shí)，便為腫瘤的發(fā)生和發(fā)展提供了有利條件。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織的低氧環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)釋放較高濃度的腺苷，激活T細(xì)胞表面A2A腺苷受體介導(dǎo)的A2A受體結(jié)合依賴的信號(hào)通路，從而減少I(mǎi)FN-γ的釋放，過(guò)度表達(dá)PD-1、CTLA-4、COX2、IL-10以及TGF-β等，最終使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的進(jìn)攻，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸(SitkovskyM.V.等人，CancerImmunol.Res.，2014，2，598-605)。因此，如果用A2A腺苷受體拮抗劑抑制淋巴細(xì)胞表面的A2A腺苷受體，將可以增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。將A2A腺苷受體拮抗劑與其他的癌癥免疫療法如免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗聯(lián)用，可以增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果(LeoneRD等人，Comput.Struct.Biotechnol.J.，2015，13，265-272)。由上可見(jiàn)，要改善因上述腺苷水平失常引起的的病癥，就需要提出有效的腺苷受體拮抗劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本專利技術(shù)的目的是提出一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，能夠作為腺苷受體的有效拮抗劑，能夠用于治療或預(yù)防因腺苷水平失常引起的病癥。本專利技術(shù)的目的還在于提出上述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物的應(yīng)用。本專利技術(shù)的目的通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)：本專利技術(shù)提供一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：其中，A1、A2、A3、A4各自獨(dú)立地為N或CR6；所述R1為未被取代或被1-3個(gè)R7基團(tuán)取代的芳基/5-6元雜芳基，所述的雜芳基包含1-3個(gè)選自N，O，S的雜原子；所述R2為氰基或鹵代基；所述R3為鹵代基、氰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6脲基、C2-6氧代脲基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、NR4R5或CONR4R5；所述R4、R5各自獨(dú)立地為氫原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-6酰基，所述烷基、環(huán)烷基、酰基為未被取代的或被1-3個(gè)R8基團(tuán)取代的基團(tuán)；或者，所述R4、R5及其所連接的N原子互相連接形成含有1-3個(gè)選自N，O，S的雜原子的飽和雜環(huán)，所述飽和雜環(huán)為未被取代的或被1-3個(gè)R9基團(tuán)取代的飽和雜環(huán)，當(dāng)飽和雜環(huán)被2個(gè)R9基團(tuán)取代時(shí)，兩個(gè)R9基團(tuán)及與其相連接的原子連接成環(huán)或不成環(huán)；所述R6、R7各自獨(dú)立地選自氫原子、氘原子、鹵代基、羥基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷基，所述烷氧基、烷基未被取代或被1-3個(gè)鹵素原子或氘原子取代；所述R8、R9各自獨(dú)立地選自氫原子、氘原子、鹵代基、羥基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、嗎啉基和哌嗪基，所述烷氧基、烷基未被取代或被1-3個(gè)鹵素原子或氘原子取代。上述的具有腺苷受體拮抗活性的氨本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：

【技術(shù)特征摘要】
2015.11.23 CN 20151081669021.一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：其中，A1、A2、A3、A4各自獨(dú)立地為N或CR6；所述R1為未被取代或被1-3個(gè)R7基團(tuán)取代的芳基/5-6元雜芳基，所述的雜芳基包含1-3個(gè)選自N，O，S的雜原子；所述R2為氰基或鹵代基；所述R3為鹵代基、氰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6脲基、C2-6氧代脲基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、NR4R5或CONR4R5；所述R4、R5各自獨(dú)立地為氫原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-6酰基，所述烷基、環(huán)烷基、酰基為未被取代的或被1-3個(gè)R8基團(tuán)取代的基團(tuán)；或者，所述R4、R5及其所連接的N原子互相連接形成含有1-3個(gè)選自N，O，S的雜原子的飽和雜環(huán)，所述飽和雜環(huán)為未被取代的或被1-3個(gè)R9基團(tuán)取代的飽和雜環(huán)，當(dāng)飽和雜環(huán)被2個(gè)R9基團(tuán)取代時(shí)，兩個(gè)R9基團(tuán)及與其相連接的原子連接成環(huán)或不成環(huán)；所述R6、R7各自獨(dú)立地選自氫原子、氘原子、鹵代基、羥基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷基，所述烷氧基、烷基未被取代或被1-3個(gè)鹵素原子或氘原子取代；所述R8、R9各自獨(dú)立地選自氫原子、氘原子、鹵代基、羥基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、嗎啉基和哌嗪基，所述烷氧基、烷基未被取代或被1-3個(gè)鹵素原子或氘原子取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其特征在于：所述R2為氰基。3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其特征在于：所述R1為未被取代或被1-3個(gè)R7基團(tuán)取代的下列基團(tuán)：4.根據(jù)權(quán)利要求2-3任一項(xiàng)所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其特征在于：該化合物具有通式IIA所示的結(jié)構(gòu)：其中：R1為A1、A2、A3、A4各自獨(dú)立地為N或CR6，其中最少有一個(gè)為N，其余為CR6；R10、R11、R12各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵代基、氰基、C3-6環(huán)烷基和C1-6烷基，所述烷基未被取代...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張小虎，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：蘇州云軒醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：江蘇,32