一種具有1,2,4-惡二唑結構的吲哚衍生物及制備方法和在制備抗菌藥物中的應用技術

本發明專利技術公開了一種具有抗菌活性的1,2,4?惡二唑結構的吲哚衍生物及制備方法和在制備抗菌藥物中的應用，屬于藥物合成技術領域。該類化合物具有如下通式I所示的結構：

A system with 1,2,4 indole derivatives and evil two were structure preparation method and application in preparing antibacterial medicine.

The invention discloses a method for preparing indole derivatives and antimicrobial activity of 1,2,4 was two evil structure and application in preparing antibacterial medicine, belonging to the technical field of pharmaceutical synthesis. The compound has the structure shown in the general formula I:

【技術實現步驟摘要】
一種具有1,2,4-惡二唑結構的吲哚衍生物及制備方法和在制備抗菌藥物中的應用
本專利技術涉及一種具有抗菌活性的1,2,4-惡二唑結構的吲哚衍生物及制備方法和在制備抗菌藥物中的應用，屬于藥物合成

技術介紹
感染性疾病是致病微生物(如細菌、病毒、寄生蟲或真菌)引起的一類臨床常見疾病，也是引起患者死亡的最常見的原因之一。由于抗生素濫用引起細菌出現耐藥性，引起了國際醫藥界的高度重視。全世界每年大約有50％的抗生素被濫用，尤其在中國這一比例甚至接近80％。根據我國細菌耐藥檢測網2009年的數據(呂媛，鄭波，李耘等。衛生部全國細菌耐藥監測(基礎網)報告。第8屆全國抗菌藥物臨床藥理學術會議論文集)，在國內一百余家醫院內檢出的細菌中，葡萄球菌(金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌)對甲氧西林、大環內酯類、喹諾酮類等多種常見抗生素均有超過50％的耐藥率；大腸桿菌對喹諾酮及第三代頭孢菌素的耐藥率也都在50％以上，且有66.2％的大腸桿菌可以產生超廣譜β-內酰胺酶。正是由于藥物的濫用，使細菌迅速適應了抗生素的環境，各種超級細菌如抗萬古霉腸球菌(VRE)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐多藥肺炎鏈球菌(MDRSP)等相繼被發現。由于耐藥菌引起的感染，抗生素無法控制，最終導致病人死亡。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是金黃色葡萄球菌的一獨特菌株，對幾乎所有青霉素類抗生素耐藥，包括甲氧西林及其他抗β內酰胺酶的青霉素(王欣。醫院耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染藥物及耐藥性分析。長春：吉林大學，2007，52-54)。此外，MRSA還可通過改變抗生素作用靶點，產生修飾酶，減低通透性等不同機制，對氨基糖苷類、大環內酯類、四環素類、氟喹諾酮類、磺胺類、利福平產生不同程度的耐藥，目前僅對萬古霉素敏感(Hooper,D.C.,2002,ThelancetInfectiousDiseases2:530-538)。MRSA可引起肺部感染、膿毒性關節炎、心內膜炎和敗血癥等，并引起許多皮膚、皮膚結構與軟組織感染。20世紀80年代初期，MRSA開始爆發流行，目前已成為嚴峻的臨床和公共衛生安全問題。因此，研發新型抗MRSA藥物是當今社會迫切需要解決的重大課題，已經刻不容緩。
技術實現思路
本專利技術人經過對所在實驗室合成化合物的篩選，發現了一類結構相對簡單、具有抗菌活性的通式I所示的新化合物，由此可能對細菌(或真菌)感染所致疾病的治療作用，從而在制藥抗菌藥物領域具有潛在的用途。本專利技術采用以下技術方案：一種具有1,2,4-惡二唑結構的吲哚衍生物，它具有如下通式I所示的結構：其中：A環為芳香環時，R1和R2為芳環上鄰位、間位及對位取代基團，R1或R2可分別或同時為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羥基、巰基、甲巰基、乙巰基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、嗎啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香環為苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；A環為非芳香環時，R1和R2同時為氫。上述的具有1,2,4-惡二唑結構的吲哚衍生物的制備方法，它包括以下步驟：a)將對氰基吲哚與鹽酸羥胺反應得到式2化合物，其中，催化劑為三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶；反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇及甲苯中至少一種；該反應溫度為0℃～120℃；反應時間為1～12小時；所述式2化合物結構式如下：b)將式2化合物與式3化合物反應在縮合劑催化作用下得到目標通式I化合物；所用的縮合劑為N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羥基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一種或兩種以上的組合；所用溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、1,4-二氧六環、二氯乙烷、N,N-二異丙基乙胺、水中的一種或兩種以上的組合；反應溫度為0℃～130℃；反應時間為6～12小時；所述式3化合物結構式如下：其中：A環為芳香環時，R1和R2為芳環上鄰位、間位及對位取代基團，R1或R2可分別或同時為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羥基、巰基、甲巰基、乙巰基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、嗎啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香環為苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；A環為非芳香環時，R1和R2同時為氫。反應流程如下圖所示：本專利技術還提供了一種上述的具有1,2,4-惡二唑結構的吲哚衍生物在制備抗菌藥物中的應用。本專利技術還提供了一種用于治療細菌感染的藥物組合物，它是由上述通式I所示的具有1,2,4-惡二唑結構片段的吲哚衍生物為活性成分或主要活性成分，輔以藥學上可接受的輔料制成。本專利技術的有益效果是：本專利技術的化合物為首次合成的一類新生物堿化合物，在對合成化合物體外模型測試實驗中，首次發現該類化合物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)具有一定的抑制活性，因而它們在制備抗菌藥物及治療細菌感染中具有潛在的應用前景。具體實施方式下面結合具體實施例對本專利技術做進一步的詳細說明。這些實施例僅用于說明本專利技術而不用于限制本專利技術的范圍。實施例1式2化合物的制備將粉末狀的對氰基吲哚(式1)1.42g溶解到50ml無水乙醇中，冰浴至0℃，加入4.04g三乙胺和1.67g鹽酸羥胺，攪拌0.5h后，加熱回流(80℃)過夜。TLC檢測反應完全，濃縮反應液。乙酸乙酯萃取(50ml*3)，將合并的有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化得到黃色粘稠物N'-羥基-1H-吲哚-5-甲脒(式2)1.44g，產率82.3％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.15(s,1H),9.36(s,1H),7.85(m,1H),7.45(dd,J＝1.59Hz,J＝8.45Hz,1H),7.36-7.33(m,2H),6.44(m,1H),5.69(s,2H).ESI-MSm/z:176.1[M+H]+實施例2通式I化合物的制備10ml二氯甲烷溶解2mmol式3化合物，加入2.2mmolN,N-二異丙基乙胺和2.2mmol2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，室溫攪拌3h，TLC檢測反應完全。向上述反應液中加入溶解于二氯甲烷中的2mmolN'-羥基-1H-吲哚-5-甲脒(式2)，室溫攪拌三小時，TLC檢測反應完全，濃縮反應液。乙酸乙酯萃取(25ml*3)，將合并的有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌3次用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮得到殘渣。10ml乙醇溶解上述殘渣，加入4mmol無水乙酸鈉，加熱回流(80℃)過夜，TLC檢測反應完全，減壓濃縮反應液，硅膠色譜純化得到相應的通式I化合物。其式3中所示化合物，A環為芳香環時，R1和R2為芳環上鄰位、間位及對位取代基團本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具有1,2,4?惡二唑結構的吲哚衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的結構：

【技術特征摘要】
1.一種具有1,2,4-惡二唑結構的吲哚衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的結構：其中：A環為芳香環時，R1和R2為芳環上鄰位、間位及對位取代基團，R1或R2可分別或同時為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羥基、巰基、甲巰基、乙巰基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、嗎啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香環為苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；A環為非芳香環時，R1和R2同時為氫。2.一種權利要求1所述的具有1,2,4-惡二唑結構的吲哚衍生物的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟：a)將對氰基吲哚與鹽酸羥胺反應得到式2化合物，其中，催化劑為三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶；反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇及甲苯中至少一種；該反應溫度為0℃～120℃；反應時間為1～12小時；所述式2化合物結構式如下：b)將式2化合物與式3化合物反應在縮合劑催化作用下得到目標通式I化合物；所用的縮合劑為N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、偶氮二甲酸二乙酯、...

【專利技術屬性】
技術研發人員：江成世，李家誠，谷勁松，張華，單秋麗，韓甜，
申請(專利權)人：濟南大學，
類型：發明
國別省市：山東,37