一類雙乙氧苯并喹唑啉類苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法及用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及腫瘤疾病領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明專利技術(shù)涉及一類雙乙氧苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法、以及在制備治療腫瘤疾病中的應(yīng)用。

A class of bis quinazoline, quinazoline quinazoline, tyrosine kinase inhibitors, methods of preparation and uses thereof

The present invention relates to the field of tumor diseases. In particular, the present invention relates to a class of bis quinazoline quinazoline tyrosine kinase inhibitors, a process for their preparation and their use in the preparation of therapeutic agents for the treatment of neoplastic diseases.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一類雙乙氧苯并喹唑啉類苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法及用途
本專利技術(shù)涉及腫瘤的藥物領(lǐng)域。具體地講，本專利技術(shù)涉及對上述疾病具有治療作用的一類雙乙氧苯并喹唑啉類衍生物的酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。
技術(shù)介紹
腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界每年死于腫瘤的患者約690萬。由于生存環(huán)境和生活習(xí)性的改變，在不良環(huán)境和一些不利因素的作用下，腫瘤的發(fā)病率和死亡率近年呈快速上升趨勢。蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一，并且通過添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來調(diào)節(jié)許多不同的信號傳導(dǎo)過程。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶屬于細(xì)胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的目標(biāo)，并且因此成為了良好的藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程和鑒定其它具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。以往對腫瘤的治療是通過發(fā)現(xiàn)腫瘤并破壞來實(shí)現(xiàn)的，現(xiàn)在隨著對細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來越深入，針對腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗腫瘤藥物越來越受到關(guān)注，成為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并在短短幾年內(nèi)得到了顯著的進(jìn)展?，F(xiàn)在已知，蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinases,PTK)信號通路與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡有密切關(guān)系，利用PTK抑制劑干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以用于腫瘤治療。PTK是在正常和異常增殖過程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成員，是一種能選擇性地使不同底物的酪氨酸殘基磷酸化的一種酶，它們催化ATP的γ-磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使酚羥基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK)，非受體酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶等(RobinsonD.R.,etal,Oncogene,2000,19,5548-5557)，其中多數(shù)為受體型酪氨酸激酶(RTK)。RTK是一類具有內(nèi)源性蛋白酪氨酸激酶，參與多種細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)控，在啟動(dòng)細(xì)胞復(fù)制的促有絲分裂信號的傳導(dǎo)中具有極其重要的地位，調(diào)控著細(xì)胞的生長與分化。所有的RTK都屬于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)：一個(gè)大的糖基化的胞外配體結(jié)合區(qū)，一個(gè)疏水的單次跨膜區(qū)，以及一個(gè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域及調(diào)控序列。配體的結(jié)合(如表皮生長因子(EGF)與EGFR的結(jié)合)導(dǎo)致受體細(xì)胞內(nèi)部分編碼的受體激酶活性激活，使靶蛋白中的關(guān)鍵酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致增生信號跨越細(xì)胞質(zhì)膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。近年來，人們致力于抑制細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以開發(fā)新型靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑下調(diào)腫瘤的生存和增殖信號，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而不是通過細(xì)胞毒作用，因此選擇性較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑應(yīng)用于臨床治療腫瘤，主要為酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4-(取代苯胺基)喹唑啉結(jié)構(gòu)類型的化合物開發(fā)的比較成熟，如針對EGFR酪氨酸激酶靶點(diǎn)的小分子抑制劑吉非替尼(Iressa)、埃羅替尼(Tarceva)和拉帕替尼(Lapatinib)等。吉非替尼(Gefitinib)，商品名Iressa(易瑞沙)，AstraZeneca開發(fā)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，是最早進(jìn)入臨床研究的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，于2002年在日本上市，次年在美國上市，用于治療既往接受過化療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。埃羅替尼(Erlotinib)，商品名Tarceva(特羅凱)，OSI公司開發(fā)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，受讓于Genentech和羅氏公司。2004年在美國上市，用于治療NSCLC和胰腺癌。屬于第一代治療NSCLC的苯胺喹唑啉類小分子抑制劑，也是目前唯一被證實(shí)的對晚期非小細(xì)胞肺癌具有生存優(yōu)勢的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對各類非小細(xì)胞肺癌患者均有效，且耐受性好，無骨髓抑制和神經(jīng)毒性，能顯著延長生存期，改善患者生活質(zhì)量。小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預(yù)防打開了一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。雖然目前已有10多個(gè)小分子酪氨酸激酶抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻(xiàn)，但仍然需要發(fā)現(xiàn)一些較之現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑制劑具有更好的體內(nèi)活性和/或改良的藥理學(xué)特性的另外的化合物。因此開發(fā)新的改進(jìn)的或更高效的酪氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關(guān)系以及其發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)理對腫瘤臨床治療具有重要的意義。本專利技術(shù)公開了一類雙乙氧苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑，這些化合物可用于制備腫瘤的治療藥物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的一個(gè)目的是提供一種具有通式I的酪氨酸激酶抑制劑。本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。本專利技術(shù)的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，及其在治療腫瘤方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本專利技術(shù)的目的對本
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
進(jìn)行具體描述。本專利技術(shù)具有通式(I)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：更加優(yōu)選的具有通式(I)的化合物如下，本專利技術(shù)所述通式(I)化合物可以通過以下路線合成：化合物II與3,5-二溴苯胺III在堿存在下加熱反應(yīng)，得到化合物IV；化合物IV先用1當(dāng)量n-BuLi處理轉(zhuǎn)變?yōu)閷?yīng)的單芳基鋰，后者在BF3·Et2O催化下與環(huán)氧化物V反應(yīng)，得到化合物VI；化合物VI先用3當(dāng)量n-BuLi處理轉(zhuǎn)變?yōu)閷Φ膯畏蓟?，后者再與硼酸三甲酯反應(yīng)，而后經(jīng)過酸水解，得到化合物I。本專利技術(shù)所述通式I化合物具有酪氨酸激酶抑制作用，可作為有效成分用于制備腫瘤的治療藥物。本專利技術(shù)所述通式I化合物的活性是通過體外抑制EGFR和HER2激酶和抑制細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對本專利技術(shù)作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于說明，而并非用于限制本專利技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本專利技術(shù)的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1化合物I-1的合成步驟1.中間體IV-1的合成化合物II(2.52g,10mmol)、化合物III(2.51g,10mmol)和二異丙基乙基胺(DIPEA,3.88g,30mmol)溶于50mL干燥的二甲苯中，而后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫回流，直到反應(yīng)完成(通常5小時(shí))。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀鹽酸(200mL)和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到化合物IV，白色固體，ESI-MS,m/z＝468([M+H]+)。步驟2.中間體VI-1的合成化合物IV(3.74g,8mmol)溶于50mL干燥的THF中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，用液氮-乙醇冷卻至-78℃，用注射器慢慢滴加1.6M的n-BuLi的正己烷溶液(10mL,16mmol)，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌1h，而后再用注射器依次慢慢滴加BF3·Et2O(1.42g,10mmol)和V-1(1.35g,10mmol)溶于本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，

【技術(shù)特征摘要】
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，2.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物，選自，3.合成權(quán)利要求1-2任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：化合物II與3,5-二溴苯胺III在堿存在下加熱反應(yīng)，得到化合物IV；化合物IV先用1當(dāng)量n-BuLi處理轉(zhuǎn)變?yōu)閷?yīng)的單芳基...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：郭會(huì)軍，
申請(專利權(quán))人：廣東賽博科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東,44