ZnO@（VI-co-PEGMA-co-FA）量子點(diǎn)納米材料及其制備和應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種ZnO@(VI?co?PEGMA?co?FA)量子點(diǎn)，是以親水性的N?乙烯基咪唑和聚乙二醇甲基丙烯酸酯為起始原料，通過RAFT聚合法制得具有與Zn

ZnO@ (VI Co PEGMA Co FA) quantum dot nano material and its preparation and Application

The invention provides a ZnO@ (VI Co PEGMA Co FA) quantum dots, is a hydrophilic N vinyl imidazole and polyethylene glycol methyl acrylate as starting material has been prepared by RAFT polymerization and Zn

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
ZnO@（VI-co-PEGMA-co-FA）量子點(diǎn)納米材料及其制備和應(yīng)用
專利技術(shù)涉及一種靶向水溶性的ZnO量子點(diǎn)納米材料，尤其涉及一種ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)納米材料及其制備方法；本專利技術(shù)同時(shí)涉及該ZnO量子點(diǎn)納米材料為藥物載體的應(yīng)用在制備抗腫瘤藥中的應(yīng)用，屬于納米材料制備和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
近年來，癌癥類疾病已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類生命的重大疾病，癌癥發(fā)病率呈逐年增高的態(tài)勢。相對于傳統(tǒng)小分子化療藥物在治療過程中的弊端，使得高分子聚合物載體被應(yīng)用在癌癥的治療中成為可能。制備可以選擇性釋放藥物的載藥載體不僅可以降低小分子藥物的毒副作用，延長作用時(shí)間，而且可以通過EPR效應(yīng)增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物累積，減少副作用，降低抗藥性。尤其是連有靶向基團(tuán)的智能高分子載體的出現(xiàn)，使得藥物直接輸送到癌細(xì)胞內(nèi)，有傾向的在腫瘤部位累積，大大減少對正常細(xì)胞的毒害，減輕毒副作用。由于量子點(diǎn)具有優(yōu)越的光學(xué)性質(zhì)：更尖銳的光譜，發(fā)光穩(wěn)定性和高量子產(chǎn)率，使得發(fā)光半導(dǎo)體量子點(diǎn)（QDs）是生物和納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有前途的候選人。像CdS和CdTe量子點(diǎn)納米顆粒已經(jīng)被廣泛研究并用于體內(nèi)生物成像。ZnO量子點(diǎn)，由于具有無毒性，良好生物相容性，價(jià)格低廉易制備，低成本，并對pH敏感等優(yōu)點(diǎn)，作為新型納米材料日益受到研究者的重視。據(jù)報(bào)道，腫瘤細(xì)胞外環(huán)境（pH6.0~7.2）比血液和正常組織（pH7.4）低而顯酸性，內(nèi)涵體及溶酶體中的pH甚至低達(dá)5.0~5.5，而氧化鋅量子點(diǎn)在pH值為7.4時(shí)是穩(wěn)定的，但當(dāng)pH值小于5.5時(shí)分解，轉(zhuǎn)換成可被人體吸收的鋅離子。ZnO量子點(diǎn)溶解后會(huì)表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞低毒性和優(yōu)先殺死的癌細(xì)胞的效應(yīng)，所以負(fù)載抗癌藥物藥的ZnO量子點(diǎn)的可實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤活性。PEG已被廣泛認(rèn)為其可以作為一種有效的可生物降解，生物相容性良好的藥物運(yùn)輸載體，將其作為聚合物的親水段可提高聚合物在水中的溶解性和穩(wěn)定性，同時(shí)也減少內(nèi)皮組織系統(tǒng)的非特異性攝取量；延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，增強(qiáng)在腫瘤靶點(diǎn)部位的滯留效率，已被作為腫瘤靶向藥物載體應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。聚咪唑（PVI）是一類親水性聚合物，其咪唑基團(tuán)的氮原子通常與Cu2+，Co2+，Ni2+，Cd2+，Mn2+等金屬離子配位成鍵。當(dāng)聚合物中咪唑與ZnO量子點(diǎn)表面的鋅離子通過配體交換形成配位鍵時(shí)，可以使ZnO量子點(diǎn)在水中能夠很好的分散，得到量子產(chǎn)率高、熒光穩(wěn)定性好的ZnO顆粒。由于葉酸受體在一部分腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)，其能夠通過內(nèi)吞作用將葉酸攝入真核細(xì)胞中。已證實(shí)葉酸受體在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá)，當(dāng)葉酸攝入量受限時(shí)，腫瘤細(xì)胞攝入葉酸的能力要強(qiáng)得多，因此葉酸可以作為靶向藥物載體的配體。因此，水溶性好的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（PEG）與乙烯基咪唑（VI）共聚后與ZnO量子點(diǎn)表面的鋅離子配位，可以避免了量子點(diǎn)在水溶液中團(tuán)聚，且消除表面缺陷，從而得到水溶性良好的且具有較高量子產(chǎn)率的量子點(diǎn)。另外葉酸的加入使抗腫瘤活性進(jìn)一步得到提升，以促進(jìn)聚合物對腫瘤的主動(dòng)靶向抑制作用，同時(shí)體現(xiàn)出良好的生物相溶性，以減少對正常組織的傷害，有望為抗癌藥物的制備提供更多的選擇。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是利用量子點(diǎn)ZnO、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)和乙烯基咪唑(VI)的性質(zhì)，提供一種具有水溶性、高量子產(chǎn)率、腫瘤主動(dòng)靶向性的ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)納米材料；本專利技術(shù)的另一目的是提供一種上述具有水溶性、高量子產(chǎn)率、腫瘤主動(dòng)靶向性的ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)納米材料的制備方法；本專利技術(shù)更重要的目的，就是提供一種具有水溶性、高量子產(chǎn)率、腫瘤主動(dòng)靶向性的ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)納米材料作為藥物載體在制備抗腫瘤藥中的應(yīng)用。一、ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)納米材料的結(jié)構(gòu)本專利技術(shù)的ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)納米材料的結(jié)構(gòu)如下：式中：x=60~63mol%，y=25~28mol%，c=6~9mol%；數(shù)均分子Mn=6.3×103~7.4×103。二、ZnO(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)納米材料的制備（1）ZnO量子點(diǎn)的制備：將二水醋酸鋅溶于無水乙醇中，于70~80℃活化反應(yīng)1.5~2小時(shí)，加入氫氧化鉀反應(yīng)5~7分鐘；再在室溫下攪拌反應(yīng)2~3小時(shí)，然后依次用正己烷、石油醚沉淀、離心，得到白色固體即為ZnO量子點(diǎn)。氫氧化鉀的作用是首先形成ZnO量子點(diǎn)的核結(jié)構(gòu)，然后繼續(xù)生長形成具有一定尺寸的ZnO量子點(diǎn)。二水醋酸鋅與氫氧化鉀的摩爾比為1:1.5~1:2。（2）Poly(VI-co-PEGMA)大分子RAFT試劑的制備：以N’N-二甲基甲酰胺為溶劑，乙烯基咪唑、聚乙二醇甲基丙烯酸酯為反應(yīng)底物，偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)、RAFT試劑作用下，于60~65℃攪拌反應(yīng)24~26小時(shí)；產(chǎn)物在無水乙醚中沉淀，干燥，得淡黃色油狀液體即為Poly(VI-co-PEGMA)大分子RAFT試劑。RAFT試劑為2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸（DMP），其結(jié)構(gòu)式為：乙烯基咪唑、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、RAFT試劑的摩爾比為20:9:1~22:12:1。引發(fā)劑偶氮二異丁腈的用量為反應(yīng)底物總摩爾量的5%~20%。Poly(VI-co-PEGMA)大分子RAFT試劑的結(jié)構(gòu)式如下：。（3）Poly(VI-co-PEGMA-co-FA)共聚物的制備：以步驟（2）所得Poly(VI-co-PEGMA)大分子RAFT試劑和功能化葉酸單體為反應(yīng)底物，N’N-二甲基甲酰胺為溶劑，偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于60~65℃攪拌反應(yīng)24~26小時(shí)；產(chǎn)物用無水乙醚沉淀，干燥，得淡黃色油狀液體即為Poly(VI-co-PEGMA-co-FA)共聚物；功能化葉酸單體為FA，即葉酸單體與烯丙基氨反應(yīng)形成末端含有雙鍵的葉酸，其結(jié)構(gòu)式如下：功能化葉酸與Poly(VI-co-PEGMA)大分子RAFT試劑摩爾比為1:2~1:3。引發(fā)劑偶氮二異丁腈的用量為反應(yīng)底物總摩爾量的5%~20%。Poly(VI-co-PEGMA-co-FA)共聚物的結(jié)構(gòu)如下：。（4）ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)的制備：分別將步驟（1）所得ZnO量子點(diǎn)和步驟（3）所得Poly(VI-co-PEGMA-co-FA)共聚物無水乙醇中，混合后攪拌配位20~24小時(shí)，滴加蒸餾水（為了形成在水溶液中穩(wěn)定的量子點(diǎn)），攪拌20~24小時(shí)，最后轉(zhuǎn)移到透析袋中，用蒸餾水透析48~72小時(shí)；透析后的溶液即為ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)納米材料。ZnO量子點(diǎn)和Poly(VI-co-PEGMA-co-FA)共聚物的摩爾比為1:1.5~1:2；ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)的結(jié)構(gòu)如下：式中：x=60~63mol%，y=25~28mol%，c=6~9mol%；數(shù)均分子Mn=6.3×103~7.4×103。圖1為步驟（2）制備Poly(VI-co-PEGMA)大分子RAFT試劑的核磁共振氫譜。通過核磁共振氫譜分析可以得出，化學(xué)位移在6.75ppm和7.25ppm左右會(huì)出現(xiàn)VI上的特征峰-CH-（五元環(huán)上和-NH相連）和-C本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種ZnO@(VI?co?PEGMA?co?FA)?量子點(diǎn)納米材料，其結(jié)構(gòu)如下：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)納米材料，其結(jié)構(gòu)如下：式中：x=60~63mol%，y=25~28mol%，c=6~9mol%；數(shù)均分子Mn=6.3×103~7.4×103。2.如權(quán)利要求1所述ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)納米材料制備方法，包括以下工藝步驟：（1）ZnO量子點(diǎn)的制備：將二水醋酸鋅溶于無水乙醇中，于70~80℃活化反應(yīng)1.5~2小時(shí)，加入氫氧化鉀反應(yīng)5~7分鐘形成ZnO的核；再在室溫下攪拌反應(yīng)2~3小時(shí)，然后依次用正己烷、石油醚沉淀、離心，得到白色固體即為ZnO量子點(diǎn)；（2）Poly(VI-co-PEGMA)大分子RAFT試劑的制備：以N’N-二甲基甲酰胺為溶劑，乙烯基咪唑、聚乙二醇甲基丙烯酸酯為反應(yīng)底物，偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)、RAFT試劑作用下，于60~65℃攪拌反應(yīng)24~26小時(shí)；產(chǎn)物在無水乙醚中沉淀，干燥，得淡黃色油狀液體即為Poly(VI-co-PEGMA)大分子RAFT試劑；（3）Poly(VI-co-PEGMA-co-FA)共聚物的制備：以步驟（2）所得Poly(VI-co-PEGMA)大分子RAFT試劑和功能化葉酸單體為反應(yīng)底物，N’N-二甲基甲酰胺為溶劑，偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于60~65℃攪拌反應(yīng)24~26小時(shí)；產(chǎn)物用無水乙醚沉淀，干燥，得淡黃色油狀液體即為Poly(VI-co-PEGMA-co-FA)共聚物；（4）ZnO@(VI-co-PEGMA-co-FA)量子點(diǎn)的制備：分別將步驟（1）所得ZnO量子點(diǎn)和步驟（3）所得Poly(VI-co-PEGMA-co-FA)共聚物無水乙醇中，混合后攪拌配位20~24小時(shí)，滴加蒸餾水，攪拌20~24小時(shí)，最后轉(zhuǎn)移到透析袋中，用蒸餾水透析48~72...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：袁建超，魏英英，吳興軍，施萍，何文濤，
申請(專利權(quán))人：西北師范大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：甘肅,62