α-L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲基酯的結晶制造技術

本發明專利技術提供了一種用于α－Ｌ－天冬氨酰基－Ｌ－苯丙氨酸甲基酯結晶的新方法，其中在亞穩態溶液中的最初的晶核形成和最初的結晶生長在有控制的方式下進行，隨后通過冷卻結晶步驟，結晶進一步生長。（*該技術在2020年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及用于制備α-L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲基酯(“α-APM”或“天冬甜素”)的方法。更具體地，本專利技術涉及從亞穩態過飽和溶液中結晶α-APM。天冬甜素或α-APM是公知的低卡路里甜味劑，其廣泛用于許多食品和飲料產品中。現有多種用于結晶α-APM的方法，包括冷卻結晶。典型的冷卻結晶方法開始將熱的未飽和料液裝入配有用于冷卻的熱交換器的反應器中。開始冷卻后很快產生過飽和狀態。然后晶核形成，結晶長大，過飽和結束。因為結晶的粒徑分布依賴于結晶過程出現的過飽和剖面，所以冷卻速率對確定得到結晶的粒徑分布特別重要。因此，為了獲得最佳結晶粒徑分布，必須精密調節和控制冷卻速率。然而，當結晶方法使用配有冷卻外套或線圈的攪拌結晶器時，很難精密控制冷卻速率。在該系統中，結晶沉積到結晶器的冷卻表面上。這大大減少了表面和溶液間的傳熱系數，因此減少了冷卻過程的效率，就更難控制冷卻速率，也就難以控制結晶粒徑分布。并且，由該方法產生的結晶通常過濾性差，這就使結晶沉淀的過程更加困難。本領域公知的另一種制備α-APM結晶的方法包括通過傳導傳熱，而不是通過機械攪拌冷卻α-APM水溶液。該方法產生一種果汁凍狀的偽固相的α-APM結晶。通過該方法產生的結晶比上文描述的常規冷卻方法(其中在結晶中攪拌混合物)產生的結晶具有更好的過濾性。然而，涉及通過傳熱冷卻而不是通過機械攪拌冷卻結晶方法具有需要很長操作時間的缺點。因此，在本專利技術的第一個實施方案中，提供了一種制備α-L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲基酯結晶的方法，該方法包括以下步驟形成α-APM的過飽和溶液，起始α-APM的晶核形成，在過飽和溶液中形成晶核的混懸液，在過飽和溶液中生長α-APM晶核形成結晶，而基本上不形成新的晶核。在本專利技術的一個方面，形成過飽和溶液的步驟包括制備非飽和的α-APM溶液，冷卻非飽和溶液，形成過飽和溶液。非飽和α-APM溶液的濃度優選范圍在大約1.5wt.％至大約7.0wt.％之間，更優選范圍在大約3.0wt.％至大約5.5wt.％之間。在冷卻前非飽和α-APM溶液的溫度優選范圍在大約35℃至大約85℃之間，更優選范圍在大約55℃至大約75℃之間。冷卻步驟可以在小于濃度最大可允許的過冷下進行，或通過具有冷卻劑的熱交換。溶液可以為水溶液，在起始晶核形成前過飽和溶液中α-APM的濃度可以大于大約3.5wt.％。起始晶核形成步驟可以通過溶液的機械力進行，如通過泵，優選蠕動泵。起始晶核形成步驟還可以通過向溶液中引入晶種進行。起始晶核形成步驟可以進行的溶液溫度范圍在大約28℃至大約80℃之間，更優選范圍在大約48℃至大約66℃之間。在該實施方案的另一方面，α-APM晶核生長的步驟可以包括起始晶核形成后的自發生長階段，和自發生長階段后的強制生長階段。自發生長階段進行時，過飽和溶液的溫度范圍在大約45℃至60℃之間。強制生長階段可以包括冷卻過飽和溶液中的晶核混懸液。冷卻進行的溫度范圍在大約5℃至60℃之間，以成批或連續的方式進行，時間大約為50至大約300分鐘。在冷卻中，可以攪拌過飽和溶液中的晶核混懸液，如通過錨式葉片或板式葉片，刮刀可以附著到葉片上。可以在大約2rpm至大約100rpm范圍內進行攪拌。在冷卻前，過飽和溶液中的晶核混懸液可以不與空氣接觸。在該實施方案的另一方面，本方法進一步包括過飽和溶液中的α-APM晶核生長形成α-APM結晶后進行固液分離。然后可以提高溫度干燥結晶。在本專利技術的第二個實施方案中，提供了在溶液中溶解的溶質連續結晶的方法，該方法包括向蠕動泵中連續加入過飽和溶液，通過泵的滾動運動，在過飽和溶液中連續產生溶質的晶核，在過飽和溶液中形成晶核混懸液，連續將混懸液轉移至以結晶器中，通過冷卻結晶器中的混懸液，晶核連續生長，而基本上不形成新的晶核。在該實施方案的一方面，連續進料的步驟可以包括連續冷卻非飽和溶液，形成過飽和溶液。連續生長的步驟可以包括連續攪拌混懸液或連續刮削結晶器的內表面?？梢酝ㄟ^錨式葉片或板式葉片提供攪拌。該方法可以進一步包括從結晶器中連續取出混懸液。在本專利技術的第三個實施方案中，提供了用于溶劑中溶解的溶質進行結晶的裝置，該裝置包括一個溶質的過飽和溶液源，與過飽和溶液液體聯系的蠕動泵，和與泵液體聯系的結晶器。在該實施方案的一方面，該裝置可以進一步包括一個任選裝有熱交換器的傳送線，與過飽和溶液源和泵之間的液體聯系。任選裝有熱交換器的結晶器可以包括一個冷卻容器，其適合接受和冷卻從泵中進入的晶核混懸液。該裝置可以進一步包括錨式葉片或板式葉片，或刮刀。該裝置可以進一步包括一個結晶器與泵液體聯系的傳送線。通過參照下面的附圖和描述，進一步詳細討論本專利技術的其它方面和特征。附圖說明圖1圖示了本專利技術優選實施方案的結晶系統。圖2圖示了溶度-過溶度圖，表明在沒有固相時冷卻中溫度與溶質的濃度之間的關系。圖3圖示了溶度-過溶度圖，表明在本專利技術的控制結晶過程中溫度與溶質的濃度之間的關系。圖4圖示了圖1所示的優選方案的晶核形成泵的概念上操作。目前本領域在α-APM結晶過程中，必須在以下兩種方法間選擇，或是不需要很長的結晶時間，但制備的結晶物理性質差的方法，或是制備的結晶物理性質良好，但需要很長的結晶時間的方法。然而，對于結晶過程，短的結晶時間和物理性質優良的結晶都是需要的。因此，需要一種不需要過長結晶時間且物理性質優良的α-APM結晶方法。應用本專利技術的方法可達到該目的，它的α-APM結晶過程的操作不需要過長結晶時間，但還避免了導致產生的結晶物理性能變差的未控制的自發結晶。關于結晶形成的溫度和溶質濃度之間的關系如圖2所示。曲線α代表α-APM的溶解度。曲線β，其大致平行于溶解度曲線α，為亞穩區的邊界。有時，該曲線指最大可允許的過飽和曲線，或不穩定過飽和的限制。在曲線α和β之間的區域定義為亞穩態過飽和區，其中不可能形成自發結晶，但如果晶核開始形成或引入晶種，可以出現結晶。通過向亞穩態過飽和溶液中引入一種能量，可以開始形成晶核。在常規的攪動結晶過程中，機械攪拌使在亞穩態過飽和區中過飽和α-APM溶液開始形成晶核。通過該機械攪拌或攪動引起的晶核形成是大量的并且特別劇烈，產生特征為針狀結晶的細小結晶。一個可能的解釋是，當攪動α-APM亞穩態過飽和溶液，立即產生過多的α-APM晶核，消耗了大多數在給定溫度溶解度水平下過度溶解的溶質。因此，在該溫度下溶液中已沒有許多溶質以供應小晶核的生長?？梢岳鋮s溶液，進一步將溶質沉淀到作為晶種現有結晶上。然而，由于溶液中混懸有大量細小結晶，通過冷卻引起的溶質沉淀不能顯著使結晶生長，增加它們的粒徑。并且，即使機械攪拌緩慢或輕微，晶核仍舊以大量和未控制的方式產生。為了避免這種劇烈和大量的晶核形成，制備粗大的結晶，建議進行非攪拌的α-APM結晶?，F在參照圖2概念地描述非攪拌結晶。例如，考慮濃度和溫度具體為A點的溶液。逐漸降低溫度，到達溶解度曲線α的B點。如果系統里不含有固相，進一步降低溫度直到到達C點，不會導致結晶。在C點，開始出現最初的結晶，即晶核形成和生長，直到濃度減少至溶解度平衡點F點。進一步逐漸冷卻導致沿平衡曲線α移動。更快的冷卻相應的轉移路徑在在曲線α和β之間。迅速冷卻，即沿著曲線β移動，將會連續產生新的晶核。然而，如上所述，該非攪本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于制備α－Ｌ－天冬氨酰基－Ｌ－苯丙氨酸甲基酯（“α－ＡＰＭ”）的方法，包括以下步驟： 形成α－ＡＰＭ的過飽和溶液； 起始α－ＡＰＭ結晶晶核形成，從而在過飽和溶液中形成結晶晶核的混懸液；和 在過飽和溶液中生長α－ＡＰＭ結晶晶核，形成結晶，而基本上不形成新的結晶晶核。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：崔青松，
申請(專利權)人：紐思維特知識產權控股公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]