能抑制由VLA-4介導的白細胞粘連的4-氨基苯基丙氨酸化合物制造技術

公開的是一些能結合ＶＬＡ－４的化合物。其中某些化合物也能抑制白細胞粘連，且尤其是ＶＬＡ－４介導的白細胞粘連。這樣的化合物可用于治療人類等哺乳動物患者中的炎性疾病，例如哮喘、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化癥、艾滋性癡呆、糖尿病、炎性腸疾病、類風濕性關節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉移和心肌缺血。這些化合物也可以為治療多硬化癥等炎性腦疾病而給藥。（*該技術在2018年保護過期，可自由使用*）

【技術實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術涉及能抑制白細胞粘連、尤其經(jīng)由VLA-4介導的白細胞粘連的化合物。參考文獻本申請中以上角碼形式引用了下列申請、專利和專利申請1.Hemler和Takada，歐洲專利申請公報No.330,506，1989年8月30日公布。2.Elices等，細胞(Cell)，60577-584(1990)。3.Springer，自然(Nature)，346425-434(1990)。4.Osborn，細胞(Cell)，623-6(1990)。5.Vedder等，外科學(Surgery)，106509(1989)。6.Pretolani等，實驗醫(yī)學雜志(J.Exp.Med.)，180795(1994)。7.Abraham等，臨床調(diào)研雜志(J.Clin.Invest.)，93776(1994)。8.Mulligan等，免疫學雜志(J.Immunology)，1502407(1993)。9.Cybulsky等，科學(Science)，251788(1991)。10.Li等，動脈硬化與血栓(Arterioscler.Thromb.)，13197(1993)。11.Sasseville等，美國病理學雜志(Am.J.Path.)，14427(1994)。12.Yang等，美國國家科學院報(Proc.Nat.Acad.Science(USA))，9010494(1993)。13.Burkly等，糖尿病(Diabctes)，43529(1994)。14.Baron等，臨床調(diào)研雜志(J.Clin.Invest.)，93.1700(1994)。15.Hamann等，免疫學雜志(J.Immunology)，1523238(1994)。16.Yednock等，自然(Nature)，35663(1992)。17.Baron等，實驗醫(yī)學雜志(J.Exp.Med.)，17757(1993)。18.Van Dinther-Janssen等，免疫學雜志(J.Immunology)，1474207(1991)。19.Van Dinther-Janssen等，風濕病年刊(Annals.RheumaticDis.)，52672(1993)。20.Elices等，臨床調(diào)研雜志(J.Clin.Invest.)，93405(1994)。21.Postigo等，臨床調(diào)研雜志(J.Clin.Invest.)，891445(1991)。22.Paul等，移植學報(Transpl.Proceed.)，25813(1993)。23.Okarhara等，Can.Res.，543233(1994)。24.Paavonen等，Int.J.Can.，58298(1994)。25.Schadendorf等，病理學雜志(J.Path.)，170429(1993)。26.Bao等，Diff.，52239(1993)。27.Lauri等，英國癌癥雜志(British J.Cancer)，68862(1993)。28.Kawaguchi等，日本癌癥研究雜志(Japanese J.Cancer Res.)，831304(1992)。29.Kogan等，美國專利No.5,510,332，1996年4月23日公布。30.國際專利申請公報No.WO 96/01644。以上出版物、專利和專利申請全部以其全文列為本文參考文獻，達到具體地和單個地指出每一份出版物、專利或專利申請要將其全文列為參考文獻地程度。技術狀態(tài)Hemler和Takada1首先確認的VLA-4(也稱為α4β1整合蛋白和CD49d/CD29)是β1 integrin細胞表面受體家族的一員，該家族的每一員都包含兩個亞單元，即一條α鏈和一條β鏈。而VLA-4含有一條α4鏈和一條β1鏈。有至少9個β1整合蛋白，全都有相同的β1鏈而每個都有一條各異的α鏈。這9種受體全都結合各種細胞基質分子的一種不同補體，例如纖粘蛋白、層粘蛋白和膠原蛋白。例如，VLA-4與纖粘蛋白結合。VLA-4也結合由內(nèi)皮細胞及其它細胞表達的非基質分子。這些非基質分子包括VCAM-1，后者是在培養(yǎng)物中細胞因子活化的人體臍靜脈內(nèi)皮細胞上表達的。VLA-4的各異表位要對纖粘蛋白結合活性和VCAM-1結合活性負責，已經(jīng)有人證明每種活性是獨立地受抑制的2。VLA-4及其它細胞表面受體介導的胞間粘連是與一系列發(fā)炎反應相聯(lián)系的。在有受傷或其它發(fā)炎刺激的部位，活化的血管內(nèi)皮細胞表達了對白細胞有粘性的分子。白細胞與內(nèi)皮細胞粘連的力學。部分地涉及白細胞上細胞表面受體對內(nèi)皮細胞上對應細胞表面分子的認識和結合。一旦結合，白細胞就穿過血管壁而進入受傷部位并釋放化學介導質，以抵御感染。欲了解免疫系統(tǒng)的粘連受體的評論者，請參閱諸如Springer3和Osborn4。發(fā)火性腦疾病，例如實驗自免疫腦脊髓炎(EAE)、多硬化癥(MS)和腦膜炎，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實例，其中內(nèi)皮/白細胞粘連機理導致本來健康的腦組織的破壞。在有這些發(fā)炎性疾病的對象中，大量白細胞穿過血腦屏障(BBB)。這些白細胞釋放有毒介導質，后者引起廣泛的組織損害，從而導致神經(jīng)傳導減弱和麻痹。在其它器官系統(tǒng)中，組織損害也會通過導致白細胞遷移或活化的粘連機理發(fā)生。例如，已經(jīng)有人顯示，心肌缺血后的心臟組織初期損傷，會因白細胞進入受傷組織又引起進一步損傷而進一步復雜化(Vedder等5)。由粘連機理介導的其它發(fā)炎癥狀包括，例如，哮喘6-8，阿爾茨海默病，動脈粥樣硬化9-10，艾滋性癡呆11，糖尿病12-14(包括急性青少年初發(fā)糖尿病)，發(fā)炎性腸疾病15(包括潰瘍性腸炎和節(jié)段性回腸炎)，多硬化癥16-17，類風濕性關節(jié)炎18-21，組織移植22，腫瘤轉移23-28，腦膜炎，腦炎，中風，及其它大腦創(chuàng)傷，腎炎，視網(wǎng)膜，特異性皮炎，牛皮癬，心肌缺血，和急性白細胞介導肺損傷，例如，成年人呼吸窘迫綜合征中所發(fā)生的那種。鑒于以上所述，測定含有VLA-4的生物樣品VLA-4的水平的試驗會有助于諸如診斷VLA-4介導的病癥。此外，盡管在對白細胞粘連的理解上有這些進展，但這門技術只是最近才致力于使用粘連抑制劑治療發(fā)炎性腦病及其它發(fā)炎性病癥的研究29，30。本專利技術就是針對這些需要及其它需要的。 專利技術概述本專利技術提供能結合到VLA-4上的化合物。這類化合物可用于例如檢測樣品中，和藥物組合物中VLA-4的存在，抑制由VLA-4介導的細胞粘連，例如VCAM-1結合到VLA-4上。本專利技術的化合物對VLA-4的結合親合力以IC50表示，其值約15μM或更小(按下面實施例98中所述程序測定)，這類化合物由下面通式I定義 其中R1選自下列一組烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；R2選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，以及R1和R2與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R1上的SO2基團一起可形成一個雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R3選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，以及當R2沒有與R1一起形成雜環(huán)基時，R2和R3與鍵合本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
通式Ⅰ的化合物：Ｒ↑［１］－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－＊－Ｑ－＊Ｈ－＊－ＯＨ Ⅰ其中Ｒ↑［１］選自下列一組：烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；Ｒ↑［２ ］選自下列一組：氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，以及Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］與鍵合到Ｒ↑［２］上的氮原子和鍵合到Ｒ↑［１］上的ＳＯ↓［２］基團一起可形成一個雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；Ｒ↑［３］選自下列一組：氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，以及當Ｒ↑［２］沒有與Ｒ↑［１］一起形成雜環(huán)基時，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３ ］與鍵合到Ｒ↑［２］上的氮原子和鍵合到Ｒ↑［３］上的碳原子一起可形成一個雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；Ｒ↑［５］是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－Ａｒ－Ｒ↑［５′］，其中Ｒ↑［５］′選自－ＮＲ↑［１２］Ｃ（Ｚ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８′］和－ＮＲ↑［１ ２］Ｃ（Ｚ）Ｒ↑［１３］，其中Ｒ↑［１２］選自氫，烷基和芳基，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［８′］獨立地選自下列一組：氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基，其條件是當Ｚ是氧時，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［８′］中至少有一個是取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［８′］連接在一起形成一個非嗎啉代或硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)、取代的飽和雜環(huán)或含有被烷氧羰基取代的氨基的飽和／不飽和雜環(huán)，且其進一步的條件是當Ｚ是硫時，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［８′］中至少有一個是除芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基以外的基團，而Ｒ↑［１３］選自非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Ｚ選自氧、硫和ＮＲ↑［１２］，其中Ｒ↑［１２］的定義同上；Ａｒ是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；ｘ是１～４的整數(shù)；Ｑ是－Ｃ（Ｘ）ＮＲ↑［７］－，其中Ｒ↑［７］選自氫和烷基這一組；Ｘ選自氧和硫這一組；以及這類化合物的藥物上可接受的鹽；其條件是，當Ｒ↑［１］是ｐ－ ＣＨ↓［３］－φ－、Ｑ是－ＮＨＣ（Ｏ）－以及Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］連接在一起形成一個吡咯烷基時，Ｒ↑［５］不是對－［－ＮＨＣ（...

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：S阿什維爾，FS格蘭特，AW康拉迪，A克雷夫特，LJ隆巴爾多，MA普雷斯，D薩蘭塔基斯，CM塞姆科，ED索爾塞特，
申請(專利權)人：伊蘭藥品公司，惠氏公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]