抑制細胞內β－淀粉樣肽的釋放和／或其合成的方法，該方法包括給予這種細胞一種化合物或化合物的混合物，該化合物的給予量足以抑制細胞釋放和／或合成β－淀粉樣肽，其中所述化合物由式Ⅰ表示： Ⅰ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、環烯基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環基； Ｒ↑［２］選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、鏈炔基、取代鏈炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基； 每個Ｒ↑［３］獨立地選自氫和甲基，而Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起可以結合形成３－８個原子的環結構，該環結構可任選地與芳基或雜芳基稠合； 每個Ｒ↑［４］獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基、取代烷基、取代鏈烯基和取代鏈炔基； 每個Ｒ↑［５］選自氫和甲基，或與Ｒ↑［４］一起形成３－６個碳原子的環烷基； Ｘ選自－Ｃ（Ｏ）Ｙ和－Ｃ（Ｓ）Ｙ，這里Ｙ選自： （ａ）烷基或環烷基， （ｂ）取代烷基，條件是在所述取代烷基上的取代不包括α－鹵代烷基、α－重氮烷基、α－ＯＣ（Ｏ）烷基或α－ＯＣ（Ｏ）芳基， （ｃ）烷氧基或硫代烷氧基， （ｄ）取代烷氧基或取代硫代烷氧基， （ｅ）羥基， （ｆ）芳基， （ｇ）雜芳基， （ｈ）雜環基， （ｉ）－ＮＲ’Ｒ”，這里Ｒ’和Ｒ”獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，這里Ｒ’或Ｒ”之一為羥基或烷氧基，而Ｒ’和Ｒ”結合形成２－８個碳原子的環基，所述環基可任選地含有選自氧、硫和氮的１－２個另外的雜原子，并可任選地用一個或多個烷基、烷氧基或羧基烷基取代， （ｊ）－ＮＨＳＯ↓［２］－Ｒ↑［８］，這里Ｒ↑［８］選自烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基， （ｋ）－ＮＲ↑［９］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］，這里Ｒ↑［９］為氫或烷基，而每個Ｒ↑［１０］獨立地選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，以及 （ｌ）－ＯＮＲ↑［９］［Ｃ（Ｏ）Ｏ］↓［ｚ］Ｒ↑［１０］，這里ｚ為０或１，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］如上所定義； Ｘ也可以為－ＣＲ↑［６］Ｒ↑［６］Ｙ’，這里每個Ｒ↑［６］獨立地選自氫、烷基、取代烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，而Ｙ’選自羥基、氨基、硫羥、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－ＳＳＲ↑［７］、－ＳＳＣ（Ｏ）Ｒ↑［７］，這里Ｒ↑［７］選自烷基、取代烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜…。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關申請的相互參考本申請要求以下美國臨時申請的權益1．美國臨時申請第60/＿,＿號，該申請根據37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1996年11月22日提交的美國專利申請第08/755,442號轉變而來；2．美國臨時申請第60/＿,＿號，該申請根據37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1997年2月28日提交的美國專利申請第08/808,528號轉變而來；3．美國臨時申請第60/＿,＿號，該申請根據37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1997年2月28日提交的美國專利申請第08/807,528號轉變而來；和4．美國臨時申請第60/＿,＿號，該申請根據37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1997年2月28日提交的美國專利申請第08/807,427號轉變而來。這些申請的每一個均通過引用全部結合到本文中作為參考。
技術介紹
專利
本專利技術涉及抑制細胞β-淀粉樣肽釋放和/或其合成的方法，并因此在治療阿爾茨海默氏病中具有實用性。本專利技術也涉及包含這類化合物的藥用組合物以及抑制β-淀粉樣肽釋放的方法。
技術介紹
專利
本專利技術涉及抑制細胞β-淀粉樣肽釋放和/或其合成的方法，并因此在治療阿爾茨海默氏病中具有實用性。本專利技術也涉及包含這類化合物的藥用組合物以及抑制β-淀粉樣肽釋放的方法。參者文獻以下出版物、專利和專利申請在本中請中以上標數字引用1Glenner等人，“阿爾茨海默氏病新型腦血管淀粉狀蛋白的純化和鑒定的初次報道”，Biochem.Biophys.Res.Commun.,120:885-890(1984).2Glenner等人，“阿爾茨海默氏病的多肽標記及其診斷用途”，于1987年5月19日頒發的美國專利第4,666,829號。3Selkoe，“阿爾茨海默氏病的分子病理學”Nburon,6:487-498(1991)。4Goate等人，“患有家族性阿爾茨海默氏病的淀粉狀蛋白前體蛋白基因中錯義突變的分離”，Nature,349:704-706(1990)。5Chartier-Harlan等人，“由β-淀粉狀蛋白前體蛋白基因中密碼子717突變引起的早期發作阿爾茨海默氏病”，Nature,353:844-846(1989)。6Murrell等人，“淀粉狀蛋白前體蛋白中與遺傳性阿爾茨海默氏病有關的一個突變”，Science,254:97-99(1991)。7Mullan等人，“β-淀粉狀蛋白N末端的APP基因中可能的阿爾茨海默氏病的病理突變，Nature Genet.,1:345-347(1992)。8Schenk等人，“檢測可溶性β-淀粉樣肽的方法和組成”，于1994年5月11日公開的國際專利申請公布第WO94/10569號。9Selkoe，“淀粉狀蛋白蛋白和阿爾茨海默氏病”，Scientific American，第2-8頁，1991年11月。10Losse等人，Tetrahedron,27:1423-1434(1971)。11Citron等人，“家族性阿爾茨海默氏病中β-淀粉狀蛋白前體蛋白突變提高β-蛋白的生產，Nature,360:672-674(1992)。12Hansen等人，“再檢查和進一步開發測定細胞生產和細胞殺傷的精確和快速的染料法”，J,Immun.Meth.,119:203-210(1989)。13P.Seubert,Nature(1992)359:325-32714Johnson-Wood等人，PNAS USA(1997)94:1550-155515Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993)所有以上出版物、專利和專利申請均通過引用全部結合到本文中作為參考，其程度與每個單獨的出版物、專利或專利申請專門而單獨地表明通過引用全部結合到本文中作為參考一樣。本領域的狀況阿爾茨海默氏病(AD)是一種退行性腦病，其臨床特征在于進行性喪失記憶、認知、推理、判斷和情緒穩定性，該病逐漸導致深度精神退化(mental deterioration)，最終導致死亡。AD為老年人中進行性精神障礙(癡呆)的非常常見的原因，據信在美國代表死亡的第四個主要醫學原因。已經在世界范圍的人種和人種群中觀察到AD，并是主要的目前和未來的公眾健康問題。該病目前估計僅在美國就影響大約二至三百萬人。AD目前是不可治愈的。目前已知沒有有效預防AD或逆轉其癥狀和病程的療法?；加蠥D的個體的大腦表現出特征性損害，稱為老年(或淀粉樣蛋白)斑、淀粉樣血管病(淀粉樣蛋白在血管中沉積)和神經原纖維纏結。大量的這些損害，特別是淀粉樣蛋白斑和神經原纖維纏結，一般在患有AD的患者中對記憶和認知功能重要的人腦的幾個區域中發現。更有限解剖分布的少數這些損害也在不具有臨床AD的大部分老年人腦中發現。淀粉樣蛋白斑和淀粉樣血管病特征為個體的大腦第21對染色體三體性(唐氏綜合癥)和具有Dutch類型淀粉狀蛋白病的遺傳性大腦出血(HCHWA-D)。目前，AD的確診通常需要在已經死亡的患有此病的患者腦組織中或極少情況下在侵入性神經外科手術期間取出的腦組織小活檢樣品中觀察上述損害。AD和上述其它疾病的淀粉樣蛋白斑和血管淀粉樣沉積(淀粉樣血管病)特征性的主要化學組分，為大約39-43個氨基酸的約4.2千道爾頓(kD)蛋白，稱為β-淀粉樣肽(βAP)，或有時為Aβ、AβP或β/A4。Glenner等人1首先純化β-淀粉樣肽，并提供部分氨基酸序列。在美國專利第4,666,8292中描述了前28個氨基酸的分離步驟和序列的數據。分子生物學和蛋白化學分析已經表明，β-淀粉樣肽為大得多的前體蛋白(APP)的小片斷，APP通常由各種動物(包括人)的許多組織中的細胞產生。對編碼APP的基因結構的了解已經證明，β-淀粉樣肽被蛋白酶從APP切下，作為肽片斷產生。β-淀粉樣肽片斷從APP切下以及隨后作為淀粉樣蛋白斑在腦組織和腦血管壁和腦膜血管壁中沉積的精確的生物化學機制目前尚不清楚。幾方面的證據表明，進行性β-淀粉樣肽腦沉積在AD發病機理中起初期作用，并可以數年或數十年先于認知癥狀。參見例如Selkoe3。最重要一方面的證據是，發現在具有遺傳決定(家族性)形式的AD的幾個家族中，APP的770個氨基酸的同種型中氨基酸717處錯義DNA突變可以在受影響成員中發現，而在未受影響的成員中沒有發現(Goate等人4；Chartier-Harlan等人5；和Murrell等人6)，該突變形式稱為瑞典變異體。1992年報道了在瑞典人家族中發現的將賴氨酸595-甲硫氨酸596變為天冬酰胺595-亮氨酸596(參考695同種型)的雙突變(Mullan等人7)。遺傳連鎖分析已經證明，這些突變以及APP基因中的某些其它突變是這類家族中受影響成員AD的特異性分子原因。另外，770個氨基酸的同種型APP中氨基酸693的一個突變已經鑒定為β-淀粉樣肽沉積病HCHWA-D的原因，而在其它情況下，在某些非HCHWA-D的患者中，于氨基酸692處由丙氨酸向甘氨酸的變化引起類似AD的表型?；谶z傳的AD病例中APP的這些突變和其它突變的發現證明，APP的改變和隨后其β-淀粉樣肽片斷的沉積可以引起AD。盡管在了解AD和其它β-淀粉樣肽相關疾病的潛在機制方面已取得本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
【專利技術屬性】
技術研發人員：J·E·奧迪爾，T·C·布里頓，J·J·德羅斯特，B·K·福爾默，G·W·胡夫曼，V·約翰，L·H·拉迪默，T·E·馬布賴，J·S·尼森，W·J·波特，J·K·雷爾，E·D·托爾瑟特，J·S·唐，J吳，C·N·埃德，W·L·斯科特，
申請(專利權)人：伊蘭藥品公司，伊萊利利公司，
類型：發明
國別省市：
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