初乳肽及其用途制造技術

用作藥物的初乳肽。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及初乳肽(colostrinin)及其作為藥物的用途。初乳是由雌性哺乳動物乳房在分娩后最初數天內產出的黃色粘稠液體。分娩4至5天后它將被成熟母乳替代。與成熟母乳相比，初乳含糖較低。然而，初乳中卻含有豐富的脂類、蛋白質、無機鹽、維生素和免疫球蛋白。并且它還含有多種飄浮細胞，例如粒細胞、基質細胞、嗜中性白細胞、單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞，以及生長因子、激素和細胞因子。已從哺乳動物初乳中分離并定性了多種因子。1974年，Janusz等人(FEBS Lett.,49,276-279)從綿羊初乳中分離出一種高脯氨酸含量的多肽(PRP)。該參考文獻的內容在此引入作為參考。業已發現，除綿羊以外的哺乳動物都以PRP的類似物作為初乳的組分。PRP也因此稱作初乳肽，并且被暫定成一類新的細胞因子。Janusz等人在“高脯氨酸含量的多肽(PRP)-綿羊初乳中的一種免疫調制肽”(Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis,1993,41,275-279)中指出，綿羊初乳的PRP對小鼠具有親免活性。然而，該文獻卻沒有報導PRP對其他動物有任何治療作用。事實上應承認，從一種對小鼠有治療作用的組合物并不能預見到它也對其他任何動物有治療作用。本申請人發現，初乳肽具有許多前所未知的治療功效。具體而言，我們發現初乳肽可顯現出親免作用和精神病治療作用。作為本專利技術的一個方面，本申請人提供了用作藥物的初乳肽。所述初乳肽可作為藥物用于非嚙齒動物；我們還發現，所述初乳肽特別適合作為治療人類的藥物。另一方面，本專利技術提供了初乳肽在制備治療中樞神經系統疾病或免疫系統疾病用藥物中的應用。在本專利技術的一個優選實施例中，所述初乳肽被用來治療中樞神經系統的疾病，尤其是中樞神經系統的慢性疾病。可以用初乳肽治療的中樞神經系統病包括神經病和精神病。適合用初乳肽治療的神經病的例子包括癡呆，誘發癡呆的疾病，例如神經變性疾病。神經變性疾病包括，例如老年性癡呆和運動神經元病；帕金森氏病是一個可用初乳肽治療的運動神經元疾病的實例。現已發現，初乳肽在治療稱作早老性癡呆的神經變性疾病中特別有效。適合用初乳肽治療的精神病的例子包括精神病和神經官能癥。例如，可用初乳肽治療情緒紊亂，特別是治療處于抑郁狀態的精神病患者的情緒紊亂-已發現初乳肽幫助患者改善感覺安寧和心境安定。初乳肽還可以在藥物癖嗜者、解毒期以后以及興奮劑依賴性人群中用作輔助性戒除治療劑。在本專利技術的另一個優選實施例中，所述初乳肽被用于治療免疫系統的疾病，尤其是慢性免疫系統疾病。因此我們發現，可在需要免疫調節的疾病治療中采用所述初乳肽。特別是，初乳肽適合治療包括人類在內的非嚙齒動物的上述疾病。初乳肽在治療許多基于免疫和感染的疾病中十分有效。例如，用初乳肽治療與細菌病原和病毒病原有關的慢性疾病，還可以治療繼發的，例如腫瘤化療和放療繼發的獲得性免疫缺損。本專利技術特別適合治療需要非特異性免疫刺激和免疫校正的細菌性和病毒性慢性傳染病。通常，慢性病是一種持續時間較長的疾病，常常至少一周，更常見至少一個月，并且經常是至少3個月或至少6個月。本專利技術的特征之一是用初乳肽改善新生兒免疫系統的發育。本專利技術的另一特征在于用初乳肽校正兒童的免疫缺乏。所述初乳肽的這些用途特別適合未曾獲得初乳的嬰兒或兒童。而這種情況發生在，例如，出生后沒有母乳喂養的嬰兒和兒童中；在給這些嬰兒和兒童的人工食物中不含有初乳肽。本專利技術的另一方面中，我們提供了初乳肽作為食品強化劑的用途。所述初乳肽特別適合用作嬰兒和幼童的食品強化劑，以校正其免疫系統發育中的缺乏。正如上文所述，這種缺乏發生在出生后未母乳喂養的嬰兒和兒童中。所述初乳肽也可以作為接受化療或患有惡病質或因慢性病而體重減輕的成人的食品強化劑。作為本專利技術的一個方面，我們提供了一種含有與生理可接受載體合用的口服可攝取初乳肽結合物的食品強化劑。該食品強化劑是液體或固體的形式；也適于將其以片劑形式供給。本專利技術中可預防性給予所述初乳肽，以便有助于預防中樞神經系統疾病和免疫系統疾病的發展。本專利技術上述初乳肽可以是綿羊初乳肽，或者是非綿羊產的初乳肽。非綿羊產的初乳肽可以從，例如人、母牛、馬、山羊、豬、牦牛、美洲駝和驢的初乳中獲得。初乳肽通常存在于上述動物分娩后1至4天后的初乳中。此處的術語“初乳肽”是指一種從哺乳動物初乳中獲得的天然形式的多肽。有時初乳肽也稱作“colostrinine”，并且具有下列性質(ⅰ)分子量在16,000至26,000道爾頓之間；(ⅱ)它是亞單位的二聚體或三聚體，各亞單位的分子量是5,000至10,000道爾頓，優選6,000道爾頓；(ⅲ)它含有脯氨酸，并且脯氨酸的含量高于其他任何一種氨基酸的量。我們發現，所述初乳肽以及組成它的亞單位都是非極性的。在SDS(十二烷基硫酸鈉)存在下采用電泳法可對所述初乳肽的分子量進行測定；這種技術也可顯示出存在的二聚體和三聚體。還原或非還原條件的電泳皆表明，亞單位之間的鍵是非共價鍵。通過常規的氨基酸分析技術可以確定存在的脯氨酸。非極性色譜可能夠證實初乳肽的非極性。本專利技術所用初乳肽可以是綿羊初乳肽或非綿羊初乳肽。綿羊初乳肽的分子量約為18,000道爾頓，并且由三個非共價鍵合亞單位組成，每個亞單位的分子量分別是約6,000道爾頓，其中含有22％重量的脯氨酸。每個亞單位的氨基酸組成由數量如下的殘基構成賴氨酸-2、組氨酸-1、精氨酸-0、天門冬氨酸-2、蘇氨酸-4、絲氨酸-3、谷氨酸-6、脯氨酸-11、甘氨酸-2、丙氨酸-0、纈氨酸-5、蛋氨酸-2、異亮氨酸-2、亮氨酸-6、酪氨酸-1、苯丙氨酸-3和半胱氨酸-0。如上所述，天然形式的初乳肽來源于哺乳動物的初乳。通過除去初乳中的脂類和多數蛋白質可以獲取哺乳動物初乳的初乳肽。廣義上，初乳肽是從例如大型畜牧動物的初乳中通過柱色譜技術和其他生物技術獲得，或者通過基因工程技術來制得。具體而言，可以通過下列步驟從哺乳動物初乳中分離出初乳肽(ⅰ)脫脂，例如通過離心法；(ⅱ)去除蛋白質(例如酪蛋白)，例如通過降低pH；(ⅲ)分離出與免疫球蛋白鍵合的初乳肽，例如通過(a)對脫脂和除蛋白后的乳清進行離子交換色譜；和(b)用磷酸鹽緩沖鹽水洗脫，并收集含有與免疫球蛋白，例如綿羊的IgG2鍵合的初乳肽的餾分；(ⅳ)從免疫球蛋白上分離初乳肽，例如采用篩分色譜法；和(ⅴ)提純初乳肽，優選通過(a)將分子量低于30,000道爾頓的部分進行脫鹽；和(b)為免疫球蛋白引入抗體，由此除去此類蛋白質，得到終產物。盡管上述定義是指天然的哺乳動物初乳肽，但此處的術語“初乳肽”也包括其生物活性基本相同的類似物和片斷，以及通過DNA重組技術生產的哺乳動物初乳肽、其類似物或片斷。此處的初乳肽還包括通過多肽合成技術制備的、組成與天然初乳肽基本相同的生物活性多肽。本專利技術另一方面提供了一種用初乳肽治療中樞神經系統疾病或免疫系統疾病的方法。上文已對適合用本專利技術所述方法治療的疾病作了描述。在本專利技術一個優選實施例中，患者接受初乳肽的第一階段給藥，該第一階段中每天給予約1至2個治療單位，隨后是沒有初乳肽給藥的第二階段。所述第一階段優選是約2至4周，更優選約3周；并且，第二階段優選約2至5周，更優選約4周。優選至少重復本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】

【專利技術屬性】
技術研發人員：馬林·雅努什，約瑟夫·利索夫斯基，安娜·杜博夫斯卡因格洛特，
申請(專利權)人：波蘭科學院路德維克·希爾斯費爾德免疫學和實驗治療學研究所，喬治亞季斯生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：