式Ⅶ化合物， Ｐ↑［２’］－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］＊ＮＨ－＊Ｈ＊＊＊Ｈ－＊－Ｇ （Ⅶ） 其中 Ｂ是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、烷芳基或烷基芳烷基； Ｅ↑［１］是Ｈ； Ｅ↑［２］是天然α－氨基酸的α－碳側(cè)鏈、Ｈ、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基，或Ｅ↑［１］和Ｅ↑［２］與連接Ｅ↑［１］和Ｅ↑［２］的氮和碳原子合在一起形成一個(gè)４－、５－、６－或７－元氮雜環(huán)烷烴環(huán)； Ｇ是ＯＲ↑［１］或ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此獨(dú)立地是Ｈ、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、烷芳基或烷基芳烷基； ｐ是１－４； Ｐ↑［１］是對氫化不穩(wěn)定的酸保護(hù)基； Ｐ↑［２’］是Ｐ↑［２］或ＴＦＡ·Ｈ－； Ｐ↑［２］是對酸不穩(wěn)定的氨基保護(hù)基。（*該技術(shù)在2017年保護(hù)過期，可自由使用*）
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】本申請是1995年6月7日遞交的共同未決美國申請08/476750的部分接續(xù)申請，08/476750是1994年10月17日遞交的共同未決美國申請08/628648的部分接續(xù)申請，08/628648是現(xiàn)已放棄的1993年10月15日遞交的共同未決美國申請08/138820的部分接續(xù)申請。專利技術(shù)背景1．專利
本專利技術(shù)涉及式Ⅰ的N--(L)-天冬氨酰]-(L)-β-環(huán)己基丙氨酰胺的不吸濕的穩(wěn)定結(jié)晶形式。該化合物具有抗血栓形成活性， 包括在哺乳動物中抑制血小板聚集和血栓的形成，可用于預(yù)防和治療與心肌梗塞、中風(fēng)、外周動脈疾病和彌散性血管內(nèi)凝血等疾病有關(guān)的血栓形成。此外，本專利技術(shù)還涉及N--(L)-天冬氨酰]-(L)-β-環(huán)己基丙氨酰胺結(jié)晶形式的制備方法，其藥物組合物及其中間體。此外，本專利技術(shù)還涉及用于制備四氮雜環(huán)烷基鏈烷酰基肽或假肽化合物的中間體。止血，血液凝集的生物化學(xué)過程，是一種極為復(fù)雜的現(xiàn)象，正常的全血和身體組織通過該過程自發(fā)地使受損的血管停止流血。有效的止血需要血管、血小板和血漿因子的聯(lián)合活性以及控制機(jī)制以防止過度凝固。其中任意一種成分的缺陷、不足或過量均會導(dǎo)致出血或血栓形成的后果。血小板在細(xì)胞外基質(zhì)上的粘附、擴(kuò)散和凝集是血栓形成的重要事件。這些事件受一族粘著糖蛋白，即纖維蛋白原、纖連蛋白和馮·維勒布蘭德(von Willebrand)因子的調(diào)節(jié)。纖維蛋白原是血小板凝集的輔助因子，而纖連蛋白支持血小板的粘附和擴(kuò)散反應(yīng)，馮·維勒布蘭德因子對于血小板在內(nèi)皮下基質(zhì)上粘附和擴(kuò)散是非常重要的。纖維蛋白原、纖連蛋白和馮·維勒布蘭德因子的結(jié)合位點(diǎn)位于被稱為糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的血小板膜蛋白配合物上。粘著糖蛋白如纖維蛋白原不與正常的靜息血小板結(jié)合。但是，當(dāng)血小板被激動劑如凝血酶和二磷酸腺苷激活時(shí)，血小板的形狀發(fā)生改變，可能會使GPⅡb/Ⅲa結(jié)合位點(diǎn)適于纖維蛋白原接近。本專利技術(shù)的化合物可以封閉纖維蛋白原受體，從而具有上述的抗血栓形成活性。2．已報(bào)道的進(jìn)展已發(fā)現(xiàn)，Arg-Gly-Asp(RGD)的存在是纖維蛋白原、纖連蛋白和馮·維勒布蘭德因子與細(xì)胞表面受體相互作用所必需的(RuoslahtiE.,Pierschbacher，細(xì)胞(Cell)1986,44,517-18)。另外兩種氨基酸序列似乎也參與了纖維蛋白原的血小板粘附功能，即Gly-Pro-Arg序列和十二肽His-His-Leu-Gly-Gly-ALa-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val序列。含有RGD或十二肽的小合成肽表現(xiàn)出可與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合并競爭性地抑制纖維蛋白原、纖連蛋白和馮·維勒布蘭德因子的結(jié)合以及抑制被激活血小板的凝集(Plow等，美國國家科學(xué)院院報(bào)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1985,82,8057-61；Ruggeri等，美國國家科學(xué)院院報(bào)1986,5708-12；Ginsberg等，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)1985,260,3931-36；和Gartner等，生物化學(xué)雜志，1987,260,11,891-94)。Tjoeng等在美國專利5037808和4879313中報(bào)道了含有胍基鏈烷酰基-和胍基鏈烯酰基-天冬氨酰部分的吲哚基化合物是血小板凝集的抑制劑。1991年2月12日授權(quán)的美國專利4992463(Tjoeng等)公開了一系列具有血小板凝集抑制活性的芳基和芳烷基胍基烷基肽類似物，并具體公開了一系列單-和二甲氧基苯基肽類似物和二苯基烷基肽類似物。1989年8月15日授權(quán)的美國專利(Adams等)公開了一系列具有血小板凝集抑制活性的含有末端芳烷基取代基的胍基烷基肽衍生物，并具體公開了一系列含有末端酰胺功能基的O-甲基酪氨酸、聯(lián)苯基和萘基衍生物。Haverstick,D.M.等，在“血液”(Blood)66(4),946-952(1985)中公開了多種合成肽，包括arg-gly-asp-ser和gly-arg-gly-asp-ser，可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝集。Plow.E.F.等，在“美國國家科學(xué)院院報(bào)”79,3711-3715(1982)中公開了四肽甘氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酸可以抑制纖維蛋白原與人血小板結(jié)合。1986年12月15日遞交的法國專利申請86/17507公開了含有-arg-gly-asp-序列的四肽、五肽和六肽可用作抗血栓形成劑。1987年7月28日授權(quán)的美國專利4683291(Zimmerman等)公開了一系列含有-arg-gly-asp-序列的由6-40個(gè)氨基酸組成的肽是血小板結(jié)合抑制劑。1989年6月7日公開的歐洲專利申請0319506公開了一系列含有-arg-gly-asp-序列的四肽、五肽和六肽是血小板凝集的抑制劑。美國專利5023233報(bào)道了含有Gly-Asp部分的環(huán)狀肽類似物是纖維蛋白原受體的拮抗劑。在分別于1991年3月28日、1990年6月7日和1990年1月4日遞交的未決美國專利申請07/677006、07/534385和07/460777，以及美國專利4952562和于1990年9月25日遞交的國際申請PCT/US90/05448中報(bào)道了含有氨基-、胍基-、咪唑基和/或脒基鏈烷酰基和鏈烯酰基部分的肽和假肽是抗血栓形成劑，以上這些專利申請均轉(zhuǎn)讓給了本專利技術(shù)的同一受讓人。在1990年2月5日遞交的未決美國專利申請07/475043和1991年4月11日遞交的國際申請PCT/US91/02471(1992年10月29日公開，國際申請?zhí)枮閃O92/13117)中報(bào)道了含有氨基-和胍基-烷基-和鏈烯基-苯甲酰基、苯基鏈烷酰基和苯基鏈烯酰基部分的肽和假肽是抗血栓形成劑，以上這些專利申請均轉(zhuǎn)讓給了本專利技術(shù)的同一受讓人。在1989年12月1日遞交的美國專利5053392中報(bào)道了鏈烷酰基和取代的鏈烷酰基氮雜環(huán)烷基甲酰基天冬氨酸衍生物是血小板凝集抑制劑，該專利轉(zhuǎn)讓給了本專利技術(shù)的同一受讓人并且與本專利技術(shù)具有相同的專利技術(shù)人。在1990年4月5日遞交的美國專利5064814中報(bào)道了N-取代的氮雜環(huán)烷基羰基環(huán)狀氨基酰基天冬氨酸衍生物是抗血栓形成劑，該專利的專利技術(shù)人和受讓人與本申請相同。與本申請的受讓人相同的、于1989年10月10日遞交的美國專利5051405中報(bào)道了氮雜環(huán)烷基甲酰基甘氨酰天冬氨酸衍生物是抗血栓形成劑。1992年4月8日公開的歐洲專利申請0479481公開了用作纖維蛋白原受體拮抗劑的氮雜環(huán)烷基鏈烷酰基甘氨酰天冬氨酰氨基酸類化合物。1992年4月1日公開的歐洲專利申請0478362公開了用作纖維蛋白原受體拮抗劑的氮雜環(huán)烷基鏈烷酰基肽基β-丙氨酸類化合物。PCT專利申請公開號WO95/10295公開了式Ⅱ的氮雜環(huán)烷基鏈烷酰基肽和假肽， 特別是N--(L)-天冬氨酰]-(L)-β-環(huán)己基丙氨酰胺，其可以在哺乳動物中抑制血小板凝集和血栓形成，可用于預(yù)防和治療血栓形成。根據(jù)PCT專利申請公開號WO95/10295所制得的N--(L)-天冬氨酰]-(L)-β-環(huán)己基丙氨酰胺是無定形的、吸濕的，并且由于吸濕其物理性質(zhì)也不穩(wěn)定。PCT專利申請公開號WO95/10295并未公開N--(L)-天冬氨酰]-(L)-β-環(huán)己基丙氨酰胺的不吸濕的、穩(wěn)定的結(jié)晶形式。PCT專利申請公本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：S·I·克萊恩，B·F·莫里諾，M·澤卡，C·J·加德納，
申請(專利權(quán))人：阿溫蒂斯藥物公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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