新的阿片樣肽制造技術

一種式（１）化合物及其鹽、衍生物和類似物： ＊＊＊ 其中： Ｒ↓［１］是Ｔｙｒ或２’，６’－二甲基酷氨酸，或其類似物或衍生物； Ｒ↓［２］是Ｄ－Ａｌａ或Ｄ－Ａｒｇ； Ｒ↓［３］是Ｐｈｅ（ｐ－Ｆ）； Ｒ↓［４］是Ｐｈｅ或Ｐｈｅ（ｐ－Ｆ）； Ｘ是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；及 Ｙ和Ｚ分別單獨為Ｈ、芳烷基或Ｃ↓［１－６］烷基。（*該技術在2016年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及阿片樣肽化合物。具體地講，它涉及具有末梢止痛活性和對μ亞型阿片樣物質受體具有選擇性的阿片樣肽化合物。
技術介紹
許多源自哺乳動物和兩棲動物的內源肽與特定阿片樣物質受體結合，并產生類似于傳統麻醉性鴉片制劑的止痛反應。許多不同類型的阿片樣物質受體都被表明存在于高等動物中。例如參見W.Martin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，197，517頁(1975)；和J.Lord等，Nature(London)，257，495頁(1997)。已鑒別出三種不同類型阿片樣物質受體。第一種δ顯示對腦啡呔類肽的具有區別的親和性。第二種μ對嗎啡和其它多環生物堿具有增強的選擇性。第三種κ顯示對上述每組配體具有等同的親和性，并對強啡肽具有優先親和性。通常，μ受體似乎與止痛效應更加相關。盡管δ和κ受體可能也介導止痛作用，但是δ受體看來與行為效應有關。每種阿片樣物質受體在與一種鴉片制劑結合時，產生特定于這類受體的特異性生物應答。當一種鴉片制劑激活多于一種的受體時，每種受體的生物應答將受影響，由此產生副作用。一種鴉片制劑特異性和選擇性越少，服用此鴉片制劑導致增加的副作用的機會越多。現有技術中，鴉片制劑、阿片樣肽和其類似物尚未證明或已證明對與之結合的一種受體或多種受體具有有限程度的選擇性。鴉片制劑可產生嚴重和潛在致命的副作用。副作用如呼吸衰退、耐藥性、身體依賴性和突然停藥綜合癥，都是田中樞神經系統受體非特異性相互作用引起的。參見K.Budd，Internation Encyclopedia of Pharmacology andTherapeutics；N.E.Williams和H.Wilkinson，Eds.，Pergammon(Oxford)，112，51頁(1983)。因此，主要通過阿片樣物質受體在末梢神經系統中作用得到的阿片樣止痛作用，預期不會引起類似于與影響中樞神經系統的阿片樣止痛作用相關的那些不需要的副作用。目前為止，已知產生末梢止痛效應的少數幾類藥劑之一是非類固醇抗炎劑，如阿司匹林、布洛芬、ketorolac.。這些藥劑不與阿片樣物質受體相互作用，但已知其抑制環氧酶和削弱前列腺素合成這些輕微止痛作用不會產生中樞傳導副作用，但它們可導致其它副作用，如胃腸道潰瘍。據認為非極性肽比極性肽更易穿過血腦屏障進入中樞神經系統。已見報道的TAPP(H-Tyr-D-Ala-phePhe-NH2〕對末梢和中樞均具有抗感受傷害特性(P.Schiller等，Proceedings of the 20thEuropean Peptide Symposium，1988)。與之相反，本專利技術人發現這種四肽即使在100mg/kg劑量下也不產生中樞作用。本專利技術的一個目的是提供阿片樣肽化合物，其作用于末梢但基本上又避免了通常在末梢施加止痛作用時伴隨的不需要的副作用。另一目的是提供選擇性結合μ-阿片樣物質受體的肽化合物。專利技術概述本專利技術提供了新的肽化合物，其在末梢作用并對μ-阿片樣物質受體具有選擇性，該化合物由式(1)表示 和其鹽、衍生物和類似物，其中R1是Tyr或2’，6’-二甲基酪氨酸，或其類似物或衍生物；R2是D-Ala或D-Arg；R3是Phe(p-F)；R4是Phe或Phe(p-F)；X是H或C1-6烷基；和Y和Z各自獨立地為H，芳烷基或C1-6烷基。在本專利技術的另一方面還還提供了藥用組合物，其含有式(1)化合物，并混合有藥物上可接受載體和/或另一種治療活性劑。在本專利技術的另一方面還提供了一種治療疼痛的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥有效量的式(1)化合物。在本專利技術的另一方面還進一步提供了式(1)化合物在生產用來治療疼痛的藥物的應用。附圖簡要說明附圖說明圖1，2和4表明本專利技術化合物在兩種不同熱板測定中的抑制效果。圖3表明熱板測定中H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2的抑制效果。圖5表明本專利技術化合物在尾擺動分析中的抑制效應。專利技術詳述下列常用縮寫語用于整個說明書和權利要求中。Ala-丙氨酸Arg-精氨酸Phe-苯丙氨酸Ser-絲氨酸Tyr-酪氨酸TAPP-H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2GPI-荷蘭豬回腸MVD-小鼠輸精管道Phe(p-F)-對氟苯丙氨酸HOBT-N-羥基苯丙噻唑BOP-苯并三唑-N-氧-三(二甲氨)六氟磷酸磷DMF-二甲基甲酰胺TFA-三氟乙酸tBU-叔丁基Pmc-2，2，5，7，8-戊甲基苯并二氫吡喃-6-磺酰基FMOC-9-芴甲氧羰基PBQ-苯基-p-苯醌示于表1用于PBQ扭曲分析中的術語“ED50”定義為與對照組相比觀察到的扭曲量減少50％的藥劑量。示于表1用于粘合分析中的術語“Ki”是指已知μ-受體配體DAMGO和δ-受體配體DADLE的抑制常數。術語“Kiδ/Kiμ”是用來表明選擇性的數值。這一比值表明阿片樣肽與μ和δ受體結合親和性關系。本專利技術化合物由式(1)表示 及其鹽、衍生物和類似物。X是H或甲基，優選H。R1是Tyr或2’，6’-二甲基酪氨酸，并優選Tyr。R1的α-氨基被X取代，當X是H時，形成一個氨基，或當X是甲基時，形成烷基氨基。R2是D-Ala或D-Arg，優選D-Ala。R3是Phe(p-F)。R4是Phe或Phe(p-F)，優選Phe.Y和Z各自獨立地為H；芳烷基，如芐基；和C1-6烷基，如甲基。優選Y和Z均為H。本專利技術化合物包括，但不限于化合物 # 1B H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2；化合物 # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2；化合物 # 2B H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2和化合物 # 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2在一個優選實施方案中，本專利技術化合物選自化合物 # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2；和化合物 # 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2在一個更選優實施方案中，本專利技術化合物是化合物 # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2。可用氨基酸衍生物2’，6’-二甲基酪氨酸(Dmt)取代阿片樣肽化合物中的酪氨酸。實驗表明，在R1位置用Dmt取代酪氨酸，即通式1中的第一位氨基酸殘基，使阿片樣肽對μ-受體的效能增強至兩個數量級。當化合物在R1位置含有Dmt時，對μ-受體的選擇性提高。這種取代使結合抑制常數比值發生相應變動，從而反應出增加的μ-受體選擇性。體外使用荷蘭豬回腸(GPI)縱肌樣本來評定肽的阿片樣物質活性，而其抗感受傷害活性可在嚙齒動物體內PBQ引發的扭曲模型(末梢活性)和兩個熱板試驗(中樞活性)中測定。還用尾擺動測定評估本專利技術化合物的止痛活性。尾擺動測定被用來評估化合物的中樞止痛活性。本專利技術化合物在扭曲、熱板和尾擺動測定中的活性的比較，表明止痛效應主要在末梢傳導。通過扭曲測試中的高效性和熱板測試或尾擺動測試中的低效性，證明了末梢止痛。PBQ(苯基-p-苯醌)誘發小鼠扭曲是一種中樞止痛和末梢止痛的評估方法。實驗方案參見Sigmund等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，729頁(1957)，在此被本本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：王五一，
申請(專利權)人：阿斯特拉公司，
類型：發明
國別省市：