使用羅伊氏乳桿菌在生命早期恢復微生物群生態失調制造技術

本發明專利技術涉及羅伊氏乳桿菌，其用于預防或治療微生物群生態失調，特別是在年幼哺乳動物中降低的放線菌門水平和增加的變形菌門水平，以及預防或治療與其相關的疾病。所述微生物群生態失調可能是由許多因素引起，包括經剖腹產出生、在子宮內或出生后接觸抗生素、胃腸外給養、住院、心理應激或胃腸功能紊亂。可通過預防或治療微生物群生態失調來治療或預防的疾病包括感染傾向、變態反應、I型糖尿病、胰島素抗性、2型糖尿病、乳糜瀉、外周型和中心型肥胖、肥胖、壞死性小腸結腸炎、炎性腸病(例如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)，以及功能性胃腸疾病(例如IBS、功能性腹瀉、功能性便秘、復發性腹痛和消化不良)。

Restoration of microbial flora disturbance early in life using Lactobacilli

The present invention relates to Lactobacillus reuteri, for the prevention or treatment of microbial ecological imbalance, especially on the gate level and the increase of actinomycetes decreased in young mammals in the level of Proteobacteria, and preventing or treating diseases related. The microbial population imbalance may be caused by a number of factors, including Caesarean birth, intrauterine or postnatal exposure to antibiotics, parenteral supplies, hospitalization, psychological stress, or gastrointestinal dysfunction. The prevention and treatment of microbial ecological imbalance for the prevention or treatment of diseases including infection, allergy, type I diabetes, insulin resistance, type 2 diabetes, celiac disease, peripheral and central obesity, obesity, necrotizing enterocolitis, inflammatory bowel disease (such as Crohn's disease and ulcerative colitis) well, functional gastrointestinal disorders (such as IBS, functional diarrhea, constipation and recurrent abdominal pain and dyspepsia).

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】使用羅伊氏乳桿菌在生命早期恢復微生物群生態失調
本專利技術一般涉及嬰兒健康領域，特別是幼小哺乳動物腸道中的微生物定植。本專利技術具體涉及對人類中年齡最大至3歲以及動物中同等年齡(equivalentage)的年幼哺乳動物施用羅伊氏乳桿菌，以促進對微生物群生態失調的恢復。本專利技術還涉及預防或治療與微生物群生態失調相關的疾病。
技術介紹
本專利技術適用于所有哺乳動物，包括動物和人類。嬰兒腸道的微生物定植是嬰兒腸道和免疫系統發育的關鍵觸發因素。在臨出生前，嬰兒的胃腸道被認為幾乎是無菌的。在正常的出生過程中，它遇到來自母親的陰道、消化道和皮膚的細菌，并開始被定植。健康、順產、母乳喂養的2至6月齡嬰兒的糞便微生物群通常主要是雙歧桿菌屬(Bifidobacteria)物種，以及一些乳桿菌屬(Lactobacillus)物種和量少得多的其他細菌群體例如擬桿菌門(Bacteroides)和變形菌門(Proteobacteria)，包括潛在致病菌屬例如埃希氏菌屬(Escherichia)、志賀氏菌屬(Shigella)和克雷伯氏菌屬(Klebsiella)。在健康、順產、母乳喂養的嬰兒中，雙歧桿菌構成了微生物群的基礎，占嬰兒腸道總細菌的30％至50％。這可以被認為是代表這個年齡組的最佳微生物群，但要記住，地理因素對微生物群影響很大。因此，例如在世界的一個地方出生的健康、順產、母乳喂養的2至6月齡嬰兒的微生物群可能與在世界的另一個地方出生的健康、順產、母乳喂養的2至6月齡嬰兒的微生物群不同。在任何情況下，在大約2-3歲完成斷奶(weaning)之后，會建立類似于成人模式的腸道微生物群模式。微生物群生態失調可被定義為在全局微生物群分布、代謝或特定分類單元的水平方面與平衡微生物群的顯著偏差。微生物群生態失調通常與疾病相關并增加對疾病的易感性。例如，降低水平的雙歧桿菌與嬰兒中感染和其他病變的風險增加相關。越來越多的證據表明，分娩方式對這一定植過程影響相當大。在順產期間，來自母親的陰道和腸的微生物群提供在嬰兒中引發腸道定植的細菌。相比之下，在剖腹產期間，沒有與母親排泄物和陰道微生物群的直接接觸，因此初始的定植菌基本上是環境細菌。因此，與順產的嬰兒相比，剖腹產嬰兒具有顯著不同的構建微生物群組成和延遲的微生物群定植。剖腹產微生物群的特征在于細菌多樣性的改變，雙歧桿菌屬物種和擬桿菌屬物種的豐度減少，以及艱難梭菌(C.difficile)的水平增加[Adlerberth,I.,(2009),AEWoldEstablishmentofthegutmicrobiotainWesterninfants,Acta98,229–238(Adlerberth,I.和AEWold，2009年，“西方嬰兒腸道微生物群的建立”，《兒科學報》，第98卷，第229–238頁)]。微生物群的改變可以是持久的并且在出生后數年仍被檢測到[Salminen,S.,Gibson,G.R.,McCartney,A.L.andIsolauri,E.(2004),Influenceofmodeofdeliveryongutmicrobiotacompositioninsevenyearoldchildren,Gut,53,1388-1389(Salminen,S.、Gibson,G.R.、McCartney,A.L.和Isolauri,E.，2004年，“分娩方式對7歲兒童中腸道微生物群組成的影響”，《腸道》，第53卷，第1388-1389頁)]。在經剖腹產出生的嬰兒中也觀察到包括潛在致病菌屬如埃希氏菌屬、志賀氏菌屬和克雷伯氏菌屬的變形菌門的水平增加。剖腹產率在世界范圍內增加，目前占人口密集國家(例如美國、中國、巴西)的出生率的30％以上。微生物群生態失調可以由除剖腹產娩出以外的事件誘發，包括早產、在子宮內、在分娩期間或出生后接觸抗生素、胃腸外給養、住院或心理應激。微生物群生態失調還可以由胃腸功能紊亂(消化失調、動力障礙、胃腸反流、胃腸傳輸緩慢、經口喂養不耐受、便秘、腹瀉)、先天性巨結腸癥、短腸綜合征、胃腸道感染和影響胃腸道的炎癥(例如壞死性小腸結腸炎)和梗阻病變造成。因此，年幼哺乳動物，特別是遭受這些事件中的任何一種的嬰兒處于微生物群生態失調(異常微生物群定植)的風險中。據信，異常微生物群定植可以解釋在經剖腹產出生的那些個體中某些疾病的發生率增加。這些疾病包括嚴重和/或高度流行的病癥，例如感染、變態反應、I型糖尿病[Neu,J.,Rushing,J.(2011),CaesareanversusVaginalDelivery:LongterminfantoutcomesandtheHygieneHypothesis,Clin.Perinatol.,38,321–331(Neu,J.、Rushing,J.，2011年，“剖腹產與順產：對嬰兒的長期影響結果及衛生假說”，《圍產期學臨床》，第38卷，第321–331頁)]、乳糜瀉、外周型和中心型肥胖[Mesquita,(2013)]或肥胖[HASGoldani,HAS,BettiolH.,BarbieriMA.etal.(2011),CaesareandeliveryisassociatedwithanincreasedriskofobesityinadulthoodinaBrazilianbirthcohortstudy,Am.J.Clin.Nutr.,93,1344–7(HASGoldani,HAS,BettiolH.,BarbieriMA.等人，2011年，“在巴西出生隊列研究中，剖腹產與成年肥胖風險增加有關”，《美國臨床營養學雜志》，第93卷，第1344–1347頁)]，其顯著損害個體的生活質量并且還導致相當大的社會和保健成本。無論造成生態失調的原因是什么，那些遭受微生物群生態失調的人患有這些疾病的風險增加。因此，早產(順產或剖腹產)的個體，在子宮內、在分娩期間或出生后接觸抗生素的個體，或胃腸外給養的個體，在生命的前三年遭受胃腸功能紊亂(消化失調、動力障礙、胃腸反流、胃腸傳輸緩慢、經口喂養不耐受)、先天性巨結腸癥、影響胃腸道的炎癥(例如壞死性小腸結腸炎)和梗阻病變的個體也具有患上述疾病的風險。另一方面，以及作為胃腸疾病的結果，微生物群生態失調可能實際上造成這些疾病。因此，微生物群生態失調可導致例如消化失調、動力障礙、胃腸反流、胃腸傳輸緩慢、經口喂養不耐受、先天性巨結腸癥和影響胃腸道的炎癥(例如壞死性小腸結腸炎)和梗阻病變。因此，預防和治療在早年(例如，直到三歲)發生的微生物群生態失調可以預防或治療與其相關的許多疾病，無論這些疾病是在嬰兒期還是在以后生活中發生。微生物群生態失調的治療包括重建與所觀察到的沒有經歷微生物群生態失調的健康年幼哺乳動物沒有顯著不同的微生物群。這意味著各種細菌群體以其最佳相對豐度重建。已經提出將益生元和益生菌作為改善剖腹產嬰兒中的微生物群組成的手段。然而，到目前為止，沒有公開的數據證實益生菌有重建健康、平衡的微生物群的能力，在該微生物群中各種腸道細菌以最佳相對豐度存在。已經描述了對具有特應性疾病家族史的母親在懷孕的最后4周期間及其從出生到12個月的嬰兒施用羅伊氏乳桿菌的效果。盡管與安慰劑治療組相比本文檔來自技高網...

【技術保護點】
用于預防或治療人類中年齡最大至約3歲以及動物中同等年齡的年幼哺乳動物中微生物群生態失調的羅伊氏乳桿菌，其中所述年幼哺乳動物處于微生物群生態失調風險或正遭受微生物群生態失調。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.10.29 EP 14190941.61.用于預防或治療人類中年齡最大至約3歲以及動物中同等年齡的年幼哺乳動物中微生物群生態失調的羅伊氏乳桿菌，其中所述年幼哺乳動物處于微生物群生態失調風險或正遭受微生物群生態失調。2.根據權利要求1所述的羅伊氏乳桿菌，其中所述羅伊氏乳桿菌的施用增加放線菌門的水平或維持放線菌門的水平，以及/或者降低變形菌門的水平或維持變形菌門的水平，使得放線菌門和/或變形菌門的這些水平與未遭受微生物群生態失調的年幼哺乳動物中的水平沒有顯著不同。3.用于預防或治療人類中年齡最大至約3歲以及動物中同等年齡的年幼哺乳動物中發生的與微生物群生態失調相關的疾病的羅伊氏乳桿菌，所述疾病發生在所述年幼哺乳動物中或所述哺乳動物以后的生活中。4.根據權利要求3所述的羅伊氏乳桿菌，其中所述疾病包括感染傾向、變態反應、I型糖尿病、胰島素抗性、2型糖尿病、乳糜瀉、外周型和中心型肥胖、肥胖、壞死性小腸結腸炎、炎性腸病例如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎、以及功能性胃腸疾病例如IBS、功能性腹瀉、功能性便秘、復發性腹痛和消化不良。5.根據權利要求1-4中任一項所述的羅伊氏乳桿菌，其中所述年幼哺乳動物是或將經剖腹產出生，在子宮內或出生后正或已經接觸抗生素，或者正或已經通過胃腸外給養。6.根據權利要求1-5中任一項所述的羅伊氏乳桿菌，其中所述年幼哺乳動物是動物。7.根據權利要求1-6中任一項所述的羅伊氏乳桿菌，其中所述年幼哺乳動物是人類胎兒、早產嬰兒或足月嬰兒或學步兒。8.根據權利要求1-7中任一項所述的羅伊氏乳桿菌，其中所述羅伊氏乳桿菌經由孕婦施用給所述胎兒。9.根據權利要求1-8中任一項所述的羅伊氏乳桿菌，其中直接地或經由哺乳期母親間接地給所述年幼哺乳動物施用羅伊氏乳桿菌。10.根據權利要求1-9中任一項所述的羅伊氏乳桿菌，其中將所述羅伊氏乳桿菌施用給所述胎兒或嬰兒或學步兒至少一周時間，優選兩周，更優選至少一個月，并且最優選至少四個月，直到約三十六個月的年齡，或動物...

【專利技術屬性】
技術研發人員：C·L·加爾奇亞羅德納斯，B·博格，C·恩戈姆布魯，M·萊帕赫，T·內維爾，
申請(專利權)人：雀巢產品技術援助有限公司，
類型：發明
國別省市：瑞士,CH