由下式表示的多肽及其鹽： １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ １０ １１ １２ １３ Ａ↓［１］－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－Ａ↓［２］－Ａ↓［３］－Ｘ－Ａ↓［２］－Ａ↓［３］－Ａ↓［３］－Ｃｙｓ－Ａ↓［３］－Ａ↓［４］ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ． １－４） 其中 Ａ↓［１］是堿性氨基酸殘基或具有至少一個或兩個選自賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的堿性氨基酸的肽殘基；在所述的堿性氨基酸殘基或肽殘基中，所述氨基酸殘基的氨基末端的Ｎ－α氫原子可以被酰基或取代的硫代氨基甲酰基所取代，形成Ｎ－α酰基取代的堿性氨基酸殘基、Ｎ－α酰基取代的肽殘基、Ｎ－α取代的硫代氨基甲酰基取代的堿性氨基酸殘基或Ｎ－α取代的硫代氨基甲酰基取代的肽殘基； Ａ↓［２］是酪氨酸或苯丙氨酸殘基； Ａ↓［３］是賴氨酸或精氨酸殘基； Ａ↓［４］是－ＯＨ（由羧基衍生的）或－ＮＨ↓［２］（來自酸性酰胺）； Ｘ是一種選自由Ｄ－鳥氨酰－脯氨酸、脯氨酰－Ｄ－鳥氨酸、Ｄ－賴氨酸－脯氨酸、脯氨酰－Ｄ－賴氨酸、Ｄ－精氨酰－脯氨酸、脯氨酰－Ｄ－精氨酸、甘氨酰－鳥氨酸、鳥氨酰－甘氨酸、甘氨酰－賴氨酸、賴氨酰－甘氨酸、甘氨酰－精氨酸和精氨酰－甘氨酸代表的肽的肽殘基，其中Ｄ－賴氨酸、Ｌ－賴氨酸、Ｄ－鳥氨酸和Ｌ－鳥氨酸的ω－氨基的氫原子可以被ω－氨酰基所取代，且所述的肽殘基在第６位和第８位上通過本身的肽鍵與氨基酸殘基相連； Ｔｒｐ是色氨酸殘基；和 Ｃｙｓ是半胱氨酸殘基。（*該技術在2014年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
1.本專利技術的領域本專利技術涉及一種或多種對類脂多糖類、尤其是對內毒素具有很強親合性的新型多肽及其可藥用的鹽。該多肽可以作為抗病毒劑(例如抗HIV制劑)用于藥物組合物中。2.本專利技術的背景從王蟹中已經分離出兩族對內毒素具有親合性的抗微生物多肽(參見，例如，shigenaga et al.，1990，J.Biol。Chem.26521350-21354；Kawano et al.，1990，J.Biol.Chem.26515365-15367； Muta et al.，1990，J. Biochem.108261-266；Japanese Laid-Open Patent Publication No.167230/1990；Japanese Laid-Open Patent Publication No.152987/1990；Japanese Laid-Open Patent Publication No.53799/1990；Published Searched Application 500194/1990； Miyata et al.，1989，J. Biochem.106663-668；Akaji et al.，1989，Chem.Pharm. Bull.372661-2664；Tokunaga and Iwanaga，1989，Taisha(Metabolism)26429-439；Shieh et al.，1989，FEBS Lett.252121-124；and Nakamura et al.，1988，J.Biol.Chem.26316709-16713).其中一族，即鱟素(tachyplesin)族已經從日本王蟹鱟中分離出，已鑒定出三種鱟素，即I、II和III。第二族，即大眼 鱟素(polyphemusin)族已經從美洲王蟹、大眼 鱟中分離出，已鑒定出兩種大眼 鱟素，即I和II；其氨基酸順序如附圖說明圖1所示。這兩族的多肽都是由17或18個氨基酸殘基構成的，其中包括4個共同的不變區和兩個二硫鍵(見圖1)。已經發現在低濃度時鱟素和大眼 鱟素均能抑制革蘭氏陰性和陽性細菌以及諸如白假絲酵母等真菌的生長，并與細菌類脂多糖類形成復合物(Shigenaga et al.，1990，J.Biol.Chem.26521350-21354 and Muta et al.，1990，J.Biochem.108261-266)。此外，鱟素族多肽還表現出對諸如流感病毒、泡疹性口炎病毒(Murakami et al.，1991，Chemotherapy，37，327-334)或人類免疫缺陷病毒(Morimoto，et al.，1991，Chemotherapy，37，206-211)等病毒的某種抑制活性。十分有趣的是具有上述特性的這種多肽可能是一種重要物質使得王蟹能夠適應其外界環境的變化，并且作為一種古老的生物由古至今保持其種屬。另一方面，就高度進化的人類的生存而言，對于由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染而引起的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)具有預防或治療作用的藥物的研制極為迫切。考慮到這些多肽與王蟹長期保持其種屬有關，本專利技術人和合作研究者對于組分中具有氨基酸改變或修飾的多肽已經進行了分子結構與抗HIV活性之間關系的研究。結果我們在本專利技術之前就已經專利技術了新的多肽，它與王蟹的這些已知多肽的一般結構完全不同。令人驚奇的發現是那時專利技術的這些新的多肽具有極高的生物學活性，其抗HIV值要比王蟹已知的多肽高至少5倍以上。參考了下列文獻，Nakashima et al.，1992，Antimicrob.Agents Chemother.，36，1249-1255；Masuda et al.，1992，Biochem.Biophys.Res.Commun.，189，845-850；Tamamura et al.，1993，Chem.Pharm.Bull.，41，978-980；Tamamura et al.，1993，Biochim.Biophys.Acta，1163，209-216；Masuda et al.，1992，J.Pharmacobio.Dyn.，15，s-90；International Laid-Open Publication WO92/04374；JapaneseLaid-Open Patent Publication No.163298/1993。(在下文中，化合物T-22是指在所述新的多肽中代表化合物的具有最佳形式的化合物)正如T-22化合物所示，新的多肽由16至18個氨基酸組成，在研究了表現該多肽活性所必需的結構之后，本專利技術人和合作研究者得出了有關最低限度基本結構的一些創新的見解。一般來講，當服用分子量相對較大的外源性肽進入人體時，人體的自身防御功能通常將其識別為一種異己物質。因此該外源性肽可能變為抗原物質。當用于醫療方面時以肽為基礎的生物活性物質可以是低分子量化合物，以便減小被識別為異己物質的可能性，這是很可取的。此外該物質也需要具有高效力。已知T-22化合物是由18個氨基酸殘基組成的多肽。本研究的目的是在減少氨基酸殘基數量的同時保持與T-22化合物同等水平的抗HIV效力。結果我們成功地將殘基數量減少了4個。只要該化合物具有基本結構，即使是特定的區域發生改變，其活性也不會降低。此外，通過上述改變我們發現了具有這樣的基本結構的新型多肽，以致所述結構能提供多種物理化學特性，同時還能提供在治療方法中的廣泛的選擇，即親水性和親脂性(對脂類的親合性)的增加/降低、在特定的器官和/或細胞中選擇性蓄積和延長/縮短在人體內的潴留時間，以及可能的各種不同的制劑。3.本專利技術簡述本專利技術涉及一種或多種新型多肽，它是由根據已知的內毒素高親和性王蟹多肽專利技術的具有高抗HIV活性的原新型多肽而衍生的，但兩者具有顯著的差別。原有的新型多肽由16-18個氨基酸、4個半胱氨酸或2個胱氨酸以及具有以β折回作為轉彎位置的β-反向平行片層結構組成。與原有的新型多肽一樣，本專利技術的多肽也具有β-反向平行片層結構，但其β折回可能位于第7位的X處。然而，在本專利技術的多肽中氨基酸殘基和半胱氨酸的數量分別減少了4個和2個。此外，即使是特定的區域有改變，其生物學活性也不會下降。本專利技術的多肽可以用作抗HIV劑和用作基因治療的DNA轉染系統的一種成份。正如下文中第6部分所詳述的那樣，本專利技術多肽的抗HIV值顯著高于由已知內毒素高親合性王蟹多肽衍生出來的原新型多肽。3.1定義用下面的3個字母的縮寫來表示本文中定義的肽順序中的氨基酸殘基和替代氨基酸殘基Ala(丙氨酸)；Arg(精氨酸)；Leu(亮氨酸)；Lys(賴氨酸)；Orn(鳥氨酸)；Phe(苯丙氨酸)；Pro(脯氨酸)；Trp(色氨酸)；Tyr(酪氨酸)；Val(纈氨酸)；DArg(D-精氨酸)；DLys(D-賴氨酸)；DOrn(D-鳥氨酸)；Ac-Arg(N-α-乙酰基精氨酸)；FTC-Arg(N-α-熒光素硫代氨基甲酰基精氨酸)；Laur-Arg(N-α-月桂酰基精氨酸)；Mvr-Arg(N-α-肉豆蔻酰基精氨酸)；Nicot-Arg(N-α-煙酰基精氨酸)；Oct-Arg(N-α-辛酰基精氨酸本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：松本章義，脅道典，
申請(專利權)人：生化學工業株式會社，
類型：發明
國別省市：
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