化合物、藥物組合物及其在治療神經退行性疾病中的用途制造技術

本發明專利技術涉及新穎的式I化合物：

Compounds, pharmaceutical compositions and their use in the treatment of neurodegenerative diseases

The present invention relates to novel compounds of formula I:

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】化合物、藥物組合物及其在治療神經退行性疾病中的用途
本專利技術涉及包括其藥學上可接受的鹽和溶劑合物的新化合物，其是sigma-1受體(sigma-1,σ1R或Sig-1R)的調節劑、有利的激動劑且尤其在治療、預防和/或診斷神經退行性疾病中用作治療化合物。
技術介紹
sigma-1受體是一種特異性存在于內質網(ER)-線粒體界面(稱為線粒體相關的ER膜(MAM))的胞內伴侶蛋白質。它在中樞神經系統(CNS)中的小神經膠質細胞、淋巴細胞、神經元和少突細胞中表達并已知涉及眾多神經遞質的調節。在中樞神經系統(CNS)中，Sig-1R在復雜的生物過程中起作用，其包括可卡因或脫氧麻黃堿成癮性、學習和記憶、疼痛和抑郁。利用分子生物學沉默方法的一些報道將這些受體與神經退行性疾病例如阿爾茨海默病、中風和由HIV感染引起的神經退行性相關。因此Sig-1R是多種CNS疾病的潛在治療靶標且已經描述了各種Sig-1R激動劑和拮抗劑。Anavex2-73(1-(2,2-二苯基四氫呋喃-3-基)-N,N-二甲基甲胺鹽酸鹽)表現出對sigma-1受體的高親合性和選擇性，以及與毒蕈堿和膽堿能受體的協同作用。已經表明在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體上的額外活性。在小鼠體外和體內臨床前研究期間，Anavex2-73表明神經保護和抗健忘性質。已經表明，Anavex2-73提供免受氧化應激的保護，所述氧化應激損傷和破壞神經元且被認為是阿爾茨海默病的主要原因。Anavex2-73目前處于I期臨床試驗。Anavex1-41(1-(5,5-二苯基四氫呋喃-3-基)-N,N-二甲基甲胺鹽酸鹽)表現出涉及sigma-1和毒蕈堿組分的調節的混合藥理活性，在低的sigma-1激動劑劑量顯示顯著的抗健忘、抗抑郁。此外，它表現出涉及鈉和氯通道的調節的混合藥理活性。Donepezil((RS)-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氫茚-1-酮)是具有非選擇性sigma-1激動劑活性的乙?；憠A脂酶抑制劑。Donepezil也是毒蕈堿和煙堿受體的激動劑，且以用于阿爾茨海默病的緩解治療的藥物銷售。其他具有Sig-1R親合性的分子是已知的，但它們或者對于Sig-2R缺乏亞型選擇性或者它們對其他的受體位點具有如對Anavex1-41和2-73和donepezil一樣的高親合性。選擇性差(即調節多個受體的活性)的藥物更易引起有害的副作用，尤其是對已經服用其他藥物的患者而言。因此，仍然需要新的用于治療和/或預防sigma-1受體相關疾病，尤其是神經退行性疾病例如多發性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側索硬化的具有治療價值的sigma-1受體活性的選擇性調節劑，尤其是激動劑。專利技術簡述本專利技術涵蓋通式I化合物、其藥學上可接受的鹽和溶劑合物以及這種化合物或包含這種化合物的組合物作為sigma-1受體活性的調節劑、尤其是激動劑的用途的方法。在總的方面，本專利技術提供通式I化合物和其藥學上可接受的鹽和溶劑合物：其中X1和X5獨立選自氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基或叔丁基；X2、X3、X4獨立選自氫、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基或叔丁基；條件是X1、X2、X3、X4、X5的至少一個不是氫且X2、X3、X4的至少一個不是C1-C4-烷氧基；L是–C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或–NH-；N是0、1或2；M是1、2、3、4或5；R1是H或烷基，和R2是5-或6-元芳基烷基、5-或6-元環烷基烷基，其中所述芳基烷基或環烷基烷基的環狀部分任選被一個或多個獨立選自鹵素，優選氟的取代基取代；或R1和R2和與它們連接的氮原子一起形成5-元雜環基，其融合至5-或6-元芳基且其任選被一個或多個獨立選自C1-C3烷基、優選甲基的取代基取代，和其中所得的雜環部分任選被一個或多個獨立選自鹵素，優選氟的取代基取代。在一個實施方式中，式I化合物不是以下的一種、多種或全部：N-[3-[芐基(甲基)氨基]丙基]-4-氯苯甲酰胺；N-[3-[芐基(甲基)氨基]丙基]苯甲酰胺；N-[3-[芐基(甲基)氨基]丙基]-4-氟苯甲酰胺；N-[3-[芐基(甲基)氨基]丙基]-4-溴苯甲酰胺；N-[3-[芐基(甲基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯甲酰胺；N'-芐基-N-[(4-氯苯基)甲基]-N'-甲基丙烷-1,3-二胺；和N-[3-[芐基(甲基)氨基]丙基]-4-氯苯磺酰胺。在另一方面，本專利技術提供包含至少一種根據本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或佐劑的藥物組合物。本專利技術還涉及上述化合物或其藥學上可接受的鹽和溶劑合物作為sigma-1受體活性的調節劑，優選作為sigma-1受體的激動劑的用途。本專利技術進一步提供根據本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽和溶劑合物作為藥物的用途。優選地，所述藥物用于治療和/或預防sigma-1相關的疾病。專利技術詳述如上所述，本專利技術涉及式I化合物以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。優選的式I化合物和其藥學上可接受的鹽和溶劑合物是其中一個或多個X1、X2、X3、X4、X5、L、n、m、R1和R2如下定義的那些：X1和X5獨立選自氫、氟、氯、溴、碘、C1-C4-烷基、C1-C2-鹵代烷基、氰基、硝基和二(C1-C2-烷基)氨基，優選X1和X5獨立選自氫、氟、氯、溴、C3-C4-烷基、三氟甲基、氰基、硝基和二甲基氨基，更優選X1和X5獨立選自氫、氟、氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基和二甲基氨基，更優選X1和X5獨立選自氫、氯、三氟甲基和二甲基氨基。X2、X3、X4獨立選自氫、氯、C1-C4-烷基、C1-C2-鹵代烷基、C1-C2-烷氧基、氰基、硝基和二(C1-C2-烷基)氨基，優選X2、X3、X4獨立選自氫、氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基和二甲基氨基，更優選X2、X3、X4獨立選自氫、氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基和二甲基氨基，更優選地X1、X2、X3、X4、X5獨立選自氫、氯、三氟甲基和二甲基氨基；條件總是X1、X2、X3、X4、X5的至少一個不是氫且X2、X3、X4的至少一個不是C1-C2-烷氧基/甲氧基；n是0，且L選自–C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-，優選L是–C(O)NH-；n是1，且L是–NH-或–NHC(O)-；m是2、3或4，優選m是2或3；R1是H或C1-C4-烷基，優選R1是H或C1-C2烷基，更優選R1是C1-C2烷基，仍然更優選R1是甲基。R2是5-或6-元芳基-C1-C2-烷基、5-或6-元環烷基-C1-C2-烷基，其中所述芳基烷基或環烷基烷基的環狀部分任選被一個或多個獨立選自鹵素、優選氟的取代基取代，優選R2是芐基、苯乙基或環己基甲基，其中每一個所述取代基的環狀部分任選被一個或多個獨立選本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式I化合物和其藥學可接受的鹽和溶劑合物：

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.06.16 EP 14305919.41.式I化合物和其藥學可接受的鹽和溶劑合物：其中X1和X5獨立選自氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基或叔丁基；X2、X3、X4獨立選自氫、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基或叔丁基；條件是X1、X2、X3、X4、X5的至少一個不是氫且X2、X3、X4的至少一個不是C1-C4-烷氧基；L是–C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或–NH-；N是0、1或2；M是1、2、3、4或5；R1是H或烷基，和R2是5-或6-元芳基烷基、5-或6-元環烷基烷基，其中所述芳基烷基或環烷基烷基的環狀部分任選被一個或多個獨立選自鹵素的取代基取代；或R1和R2和與它們連接的氮原子一起形成5-元雜環基，其融合至5-或6-元芳基且其任選被一個或多個獨立選自C1-C3烷基、優選甲基的取代基取代，和其中所得的雜環部分任選被一個或多個獨立選自鹵素的取代基取代。2.根據權利要求1所述的化合物和其藥學可接受的鹽或溶劑合物：其中N是0和L選自–C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-，優選L是–C(O)NH-；或N是1和L是–NH-或–NHC(O)-。3.根據權利要求1或2所述的化合物和其藥學可接受的鹽或溶劑合物：其中R1是甲基。4.根據前述任一項權利要求所述的化合物和其藥學可接受的鹽或溶劑合物：其中R2是5-或6-元芳基-C1-C2-烷基。5.根據前述任一項權利要求所述的化合物和其藥學可接受的鹽或溶劑合物：其中m是2、3或4。6.根據前述任一項權利要求所述的化合物，具有式II：和其藥學可接受的鹽或溶劑合物，其中X3、m、R1和R2為如上關于式I及其任何實施方式所定義，條件是X3不是氫。7.根據前述任一項權利要求所述的化合物，具有式III：和其藥學可接受的鹽或溶劑合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、L、n和m為前述任一項權利要求所定義；p是1或2；和X6、X7、X8、X9、X10獨立選自H、鹵素。8.根據權利要求1所述的化合物，具有式IV：9.根據權利要求1所述的化合物，具有式V：10.根據權利要求1所述的化合物，選自：N-[3-(芐基甲基氨基)丙基]-4-丙基苯甲酰胺、N-[3-(芐基甲基氨基)丙基]-4-丁基苯甲酰胺、N-[3-(芐基甲基氨基)丙基]-4-叔丁基苯甲酰胺、N-[3-(芐基甲基氨基)丙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、N-[3-(芐基甲基氨基)丙基]-4-氟苯甲酰胺、N-[3-(芐基甲基氨基)丙基]-2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：P·梅爾尼克，P·韋爾莫施，P·卡拉托，B·奧克斯奧姆布瑞范特格姆，H·澤菲爾，M·多尼爾馬瑞查爾，
申請(專利權)人：法國里爾第二大學，里爾大學中心醫院，
類型：發明
國別省市：法國,FR