神經介肽U受體激動劑及其用途制造技術

公開了用于治療代謝疾病如肥胖癥和糖尿病的神經介肽Ｕ受體激動劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】神經介肽u受體激動劑及其用途交叉相關的申請本申請要求2006年3月20日申請的美國臨時申請序列號 60/783,933的權益。
技術介紹
Ci)專利
本專利技術涉及用于治療代謝疾病如肥胖的神經介肽u受體激動劑。(2)相關技術的描述神經介肽U (neuromedin U, NMU)最初基于其收縮大鼠子宮平滑 肌的能力而分離自豬脊髓，自那以后已涉及多種其它的生理過程，包 括應激、傷害性感受、炎癥、心血管功能和能量穩態。NMU的表征 已鑒定出3種具有類似生物活性的肽在人、豬和狗中的全長NMU (25-聚體(NMU-25))，在大鼠和小鼠中的23-聚體(NMU-23),以及8-聚體(NMU-8)。 NMU-8來源于全長NMU的切割，與全長前體共有相 同的C-末端。NMU-8在脊推動物中是高度保守的，含有7個在已檢 驗的所有物種之間都相同的C-末端殘基；這些殘基對生物活性至關重 要(Brighton等，Pharmacol, Rev. 56: 231-248 (2004))。NMU在調節能量穩態方面的作用得到藥理學數據和遺傳數據的 支持。NMU的特性包括該物質在中樞給予時觀察到的抑制食物攝取 和增加能量消耗(Howard等，Nature 406: 70-74 (2000); Nakazato等， Biochem. Biophys. Res. Comm. 277: 191-194 (2000); Ivanov等， Endocrinol. 143: 3813-3821 (2002);和Wren等，Endocrinol., 143: 4227-4234 (2002))。 NMU-缺陷小鼠出現以攝食過量和降低的能量消耗 為特征的肥胖(Hanada等，Nat. Med., 10: 1067-1073 (2004))，過度表達NMU的轉基因小鼠瘦且食欲低(Kowalski等，J. Endocrinol. 185: 151-164 (2005))。動物的內部能量狀態同樣影響NMU的表達和釋》文 (Wren等，同上)。已鑒定出兩種高親和力NMU受體NMURl (國際專利申請號 PCT/US99/15941)和NMUR2 (美國專利序號7163799)。 NMURl主要 在外周中表達，而NMUR2主要在腦中表達。藥理學實驗已用于更好 地確定NMU對能量穩態的短期和長期作用，并鑒定哪種NMU受體 涉及介導這些作用。業已表明，中樞或外周急性給予NMU在小鼠中 以劑量依賴性方式減少食物攝取。中樞給予的NMU的降食欲作用在 NMUR2-缺陷(A卩聽W,小鼠中不存在，但在NMURl-缺陷(^^〃勺小 鼠中存在。相反，外周給予的NMU的降食欲作用在iVmw/;小鼠中不 存在，但在Mm^2;小鼠中存在。另外，急性外周給予NMU在小鼠中 劑量依賴性增加核心體溫，提示NMUR1還可以調節能量消耗。中樞 或外周慢性給予NMU在小鼠中再次以劑量依賴性方式降低食物攝 取、體重和肥胖。在A^wry-轉基因小鼠中，體重、身體組成、體溫 和食物攝取很大程度上不受慢性中樞給予大鼠NMU-23影響。在 Mm^,-轉基因小鼠中，體重、身體組成和食物攝取很大程度上不受慢 性外周給予大鼠NMU-23影響。因為NMUR1和NMUR2所介導效力的作用部位不同，且似乎獨: 此獨立，但對肥胖有作用，所以提示NMUR1選擇性激動劑和NMUR2需要可用于治療代謝疾病的神經介肽U受體激動劑。 專利技術簡述本專利技術提供神經介肽u受體激動劑。 一方面，神經介肽u受體 激動劑對一種受體亞型是特異性的，另一方面，神經介肽u受體激動劑能夠結合和刺激NMUR1或NMUR2受體這二者。在其它方面，神 經介肽U受體激動劑已^皮衍生化，使神經介肽U受體激動劑能夠穿過血腦屏障，并與腦中的NMU受體相互作用。神經介肽U受體激動劑 可在治療上使用，并用作研究工具。神經介肽U受體激動劑的治療應用包括給予個體神經介肽U受 體激動劑，以治療侵襲個體的代謝疾病。這類疾病包括但不限于肥胖 癥、代謝綜合征或X綜合征和II型糖尿病。糖尿病并發癥，例如視網 膜病，由此也可受到積極影響。肥胖是諸如糖尿病、高血壓、異常脂 血癥、心血管疾病、膽結石、骨關節炎和某些類型癌癥的共同病癥 (comorbidity),并可以明顯促進這些疾病。給予本文7〉開的一種或 多種神經介肽U受體激動劑以在個體中實現降低體重也可以用于預 防這些疾病，并可以用作任一種上述疾病以及其它疾病的治療的組成 部分。在其它實施方案中，提供在個體中治療代謝疾病的方法，包括 給予該個體上述的一種或多種神經介肽U受體激動劑。代謝疾病可以 選自糖尿病、代謝綜合征、高血糖癥和肥胖，并可以經外周途徑給予 到腦，例如口、粘膜、頰、舌下、鼻、直腸、皮下、經皮、靜脈內、 肌內或腹膜內途徑。最后，可將神經介肽U受體激動劑給予個體，以 實現該個體的食物攝取減少、實現該個體的體重增加減輕、防止該個 體體重增加、實現該個體的體重下降和/或防止該個體的體重反彈。因此，本專利技術提供分離的神經介肽U受體激動劑，所述神經介肽 U受體激動劑具有式(I)Zl-肽-Z2及其藥學上可接受的鹽，其中所述肽具有氛基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xl0-Xll-Xl2-Xl3-Xl4-Xl5-Xl6-Xl7-Xl8-Xl9-X20-X21國X22畫X23畫X24畫X25 (SEQ IDNO:27)，其中氨基酸1-17可以為 任何氨基酸或不存在；其中氨基酸Xl8為不存在、Y、 W、 F、脫-氨 基酸或酰基；氨基酸Xl9為A、 W、 Y、 F或脂肪族氨基酸；氨基酸 X20為不存在、L、 G、肌氨酸(Sar)、 D-Leu、 NMe-Leu、 D-Ala或A; 氨基酸X21為F、 NMe-Phe、脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸、A或W; X22為r、 k、 A或L;氨基酸X23為p、 Sar、 A或L;氨基酸X24為R、 Harg或K;而氨基酸X25為N、任何D-或L-氨基酸、Nle或 D-Nle、或A; Zl為任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至 N-末端氛基；Z2為NH2或任選存在的保護基，其如果存在的話，則 連接至C-末端羧基。在神經介肽U受體激動劑的具體方面，所述肽具有氛基酸序列 X1國X2畫X3隱X4誦X5-X6-X7-X8畫X9畫X10國X11-X12畫X13畫X14-X15-X16誦 Xl7-Xl8-F-L-F-R-P-R-N(SEQIDNO:l)，其中氨基酸1-17可以為任何 氨基酸或不存在，其在具體的方面具有選自SEQ ID NO:2、 SEQ ID NO:3、 SEQ ID NO:4、 SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列。 在現時優選的方面，所述肽具有示于SEQIDNO:2的氨基酸序列。在神經介肽U受體激動劑的另一方面，所述肽包含氨基酸序列 F-R-V-D-E-E-F-Q-S-P-F-A-S-Q-S-R-G-Xl8_xl9-x20-X21-X22-x23-X24-X25(SEQIDNO:7)，其中氨基酸Xl8為不存在、Y、 W、 F、脫畫 氨基酸或酰基；氨基酸X19為A、 W、 Y、 F或脂肪族氨基酸；M 酸X20為不存在、G、肌氨酸(S本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種神經介肽Ｕ受體激動劑，所述神經介肽Ｕ受體激動劑具有下式結構：　Ｚ↑［１］－肽－Ｚ↑［２］　及其藥學上可接受的鹽，其中所述肽具有氨基酸序列Ｘ↑［１］－Ｘ↑［２］－Ｘ↑［３］－Ｘ↑［４］－Ｘ↑［５］－Ｘ↑［６］－Ｘ↑［７］－Ｘ↑ ［８］－Ｘ↑［９］－Ｘ↑［１０］－Ｘ↑［１１］－Ｘ↑［１２］－Ｘ↑［１３］－Ｘ↑［１４］－Ｘ↑［１５］－Ｘ↑［１６］－Ｘ↑［１７］－Ｘ↑［１８］－Ｘ↑［１９］－Ｘ↑［２０］－Ｘ↑［２１］－Ｘ↑［２２］－Ｘ↑［２３］－Ｘ↑［２４］－Ｘ↑［２５］（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２７），其中氨基酸１－１７可以為任何氨基酸或不存在；其中氨基酸Ｘ↑［１８］為不存在、Ｙ、Ｗ、Ｆ、脫－氨基酸或酰基；氨基酸Ｘ↑［１９］為Ａ、Ｗ、Ｙ、Ｆ或脂肪族氨基酸；氨基酸Ｘ↑［２０］為不存在、Ｌ、Ｇ、肌氨酸（Ｓａ ｒ）、Ｄ－Ｌｅｕ、ＮＭｅ－Ｌｅｕ、Ｄ－Ａｌａ或Ａ；氨基酸Ｘ↑［２１］為Ｆ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸、Ａ或Ｗ；Ｘ↑［２２］為Ｒ、Ｋ、Ａ或Ｌ；氨基酸Ｘ↑［２３］為Ｐ、Ｓａｒ、Ａ或Ｌ；氧基酸Ｘ↑［２４］為Ｒ、Ｈａｒｇ或Ｋ；而氨基酸Ｘ↑［２５］為Ｎ、任何Ｄ－或Ｌ－氨基酸、Ｎｌｅ或Ｄ－Ｎｌｅ、Ａ；Ｚ↑［１］為任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至Ｎ－末端氧基；Ｚ↑［２］為ＮＨ↓［２］或任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至Ｃ－末端羧基。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：DJ馬什，A佩西，MA貝德納爾克，E比安基，P因加利內拉，AM佩爾，
申請(專利權)人：默克公司，P安杰萊蒂分子生物學研究所，
類型：發明
國別省市：US[美國]