新化合物制造技術

本發(fā)明專利技術涉及新化合物，包含所述新化合物的藥物組合物，所述化合物用于制備治療特別是休克病癥的藥物的用途，以及涉及用于治療所述病癥的方法，在該方法中施用所述化合物。所述化合物是由通式（Ⅰ）表示，如在說明書中進一步限定。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及新化合物，包含所述新化合物的藥物組合物，所述化合物 用于制備治療特別是休克病癥的藥物的用途，以及涉及用于治療所述病癥 的方法，其中施用所述化合物。
技術介紹
血管升壓素Vla受體肽激動劑，如特利加壓素，最近(見例如O'Brian 等，Lancet(柳葉刀)359(9313): 1209-10， 2002年6月4日)由于在治療 危重癥護理疾病和病癥方面的臨床應用已經(jīng)受到增加的關注，所述疾病 和病癥包括低血容量性(例如出血性)或血管擴張性(例如膿毒性)休克、 出血性食管靜脈曲張(BEV)、肝腎綜合征(HRS)、心肺復蘇和麻醉誘導的 低血壓。它們還已經(jīng)顯示在治療直立性低血壓、穿刺術誘導的循環(huán)功能 障礙、手術中的失血和與燒傷清創(chuàng)術相關的失血和鼻出血方面以及在通 過增加流淚/眼淚形成治療各種眼病方面具有臨床應用。本專利技術的目的是提供特別是對于人Vla(hVla)受體有效的化合物，其 可以在危急護理病癥的治療中提供對于例如特利加壓素的備選方案。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術涉及由通式(I)表示的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中R,選自H和包含3至8個碳原子的脂環(huán)結構的部分；R2選自(CH2)m-X和所述脂環(huán)結構的部分；m選自0, 1,2和3;n選自0, 1,2，3和4;p選自2， 3和4;當R,是H時，R2是(CH2)m-X;當R,不是H時，R,和R2與它們結合到的a碳原子一起形成所述脂環(huán)結構； 當m是0， 2或3時，X選自(:3.8-環(huán)垸基，(:5_8-環(huán)烯基和C5.8-環(huán)炔基； 當m是1時，X選自C3—8-環(huán)垸基,C5-S-環(huán)烯基，C5-8-環(huán)炔基，異丙基和叔-丁 基；所述脂環(huán)結構，(:3.8-環(huán)烷基，(:5.8-環(huán)烯基和c5—8—環(huán)炔基任選具有至少一個 垸基,o-烷基或羥基取代基；R3, R4， R5， R6， R 和Rs各自獨立地選自H,烷基，OH, O-烷基和OC(O)-烷基; 垸基選自Cw直鏈和Q-8支鏈烷基并且任選具有至少一個羥基取代基； 及其溶劑合物和藥用鹽。應當提到，例如異丙基和2-正-丁基也由表達式C"直鏈烷基所包 括，因為所述表達式不涉及所述直鏈的結合位點。Cu6表示具有一至六個碳原子，包括其間的任何數(shù)量，并且在這里類 似地使用該命名法。在這里使用的縮寫是.-AcBuc l-氨基環(huán)丁烷-l-羧酸Ala(cPe) 環(huán)戊基丙氨酸Boc 叔-丁氧羰基BOP 苯并三唑-l-基氧基三-二甲基氨基-磷鐺六氟磷酸鹽Bu 丁基Cha 環(huán)己基丙氨酸Dbu 2,4-二氨基丁酸DCC N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺DCHA 二環(huán)己基胺DCM 二氯甲垸DIAD 重氮二羧酸二異丙酯DIC iV,W'-二異丙基碳二亞胺DIEA A^iV-二異丙基-A^乙胺DMF WiV-二甲基甲酰胺Fm 9-芴基甲基Fmoc 9-笏基甲氧羰基HOBt 1-羥基苯并三唑HPLC 高效液相色譜法/ 異Mmt 4-甲氧基三苯甲基Mob 對-甲氧節(jié)基MS 質譜法Orn 鳥氨酸Ph 苯基Pr 丙基PyBOP 苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷-轔六氟磷酸鹽o-NBS-Cl 2-硝基苯磺酰氯OT 催產(chǎn)素Rt 保留時間f 叔TFA 三氟乙酸TIS 三異丙基硅烷TMOF 原甲酸三甲酯TPP 三苯基膦Trt 三苯甲基VT 加壓催產(chǎn)素，[11e^血管加壓素Z 節(jié)氧基羰基除非另有說明，使用L-氨基酸，并且遵循常規(guī)的氨基酸術語。 藥用鹽的實例包含酸加成鹽，例如與下列酸反應形成的鹽氫囟酸諸 如鹽酸，和無機酸，諸如硫酸，磷酸和硝酸，以及脂族、脂環(huán)族、芳族或 雜環(huán)磺酸或羧酸，諸如甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，羥基乙酸，乳酸， 蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，丙酮酸，對-羥基苯甲酸，撲酸(embonic acid)，甲磺酸，乙磺酸，羥基乙磺酸，卣 代苯磺酸，甲苯磺酸和萘磺酸。在優(yōu)選的實施方案中，R7和Rs是H。特別優(yōu)選地是，R3和R4是H。還優(yōu)選n是1或2。烷基一般地選自甲基，乙基，正-丙基，異-丙基， 叔-丁基和異-戊基。X優(yōu)選選自環(huán)戊基和環(huán)己基。所述脂環(huán)結構優(yōu)選是環(huán)丁基結構。在最優(yōu)選的實施方案中，具有所述式(I)的化合物選自由下列化合物 組成的組H-Cys-Cha-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2I_I (化合物1)H-Cys-Ala(cPe)-lie-Gin-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2I-1 (化合物2)H-Cys-AcBuc-lie-Gln-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2I_I (化合物3)禾口H-Cys-Cha-工le-Asn-Asn-Cys-Pro-Orn(i-Pr〉 -Gly-NH2I_I (化合物4)括號中的數(shù)字表示在下文中涉及的化合物。 而且，本專利技術涉及如上所述用作藥物的化合物。因此，本專利技術也涉及藥物組合物，所述藥物組合物包括與藥用輔劑、 稀釋劑或載體聯(lián)合的作為活性成分的以上所述的化合物。所述藥物組合物可以適合于口服的，靜脈內的，局部的，腹膜內 的，經(jīng)鼻的，含服的，舌下的或皮下的施用或適合于經(jīng)由呼吸道的施 用，例如以氣霧劑或空氣懸浮的細粉形式。所述組合物因而可以是例如 片劑，膠囊，散劑，微粒，顆粒劑，糖漿劑，懸浮液，溶液，透皮貼劑 或栓劑的形式。應當注意，根據(jù)本專利技術的組合物可以任選包括兩種或多種以上描述 的化合物。本藥物組合物可以任選包含例如至少一種另外的添加劑，所述添加 劑選自崩解劑，粘合劑，潤滑劑，增香劑，防腐劑，著色劑及其任何混合物。這樣的和其它添加劑的實例發(fā)現(xiàn)在"Handbook of Pharmaceutical Excipients(藥物賦形劑手冊)"中，編輯，A. H. Kibbe,第三版，美國藥物 協(xié)會，美國和藥物出版社英國，2000。本專利技術的藥物組合物最優(yōu)選適合于腸胃外給藥。它可以包含本專利技術 化合物的無菌水性制劑，優(yōu)選與接受者的血液等滲。該水性制劑可以按 照已知方法使用適當?shù)姆稚┗驖櫇駝﹣砼渲啤Ｒ栽摮Ｒ?guī)方式制備的制 劑的實例是水性制劑Remestyp⑧(特利加壓素)。制劑也可以是在稀釋劑或 溶劑中的無菌注射液或混懸劑，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。水、 Ringer's溶液和等滲氯化鈉溶液是典型的可接受的稀釋劑。無菌的固定油 類可以被用作溶劑或懸浮介質。也可以使用溫和的固定油類，包括合成 的一或二-甘油酯，和脂肪酸，如油酸。另外，本專利技術涉及以上描述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥 物用于治療源于血容量減少或血管擴張的休克，BEV， HRS,心肺復 蘇，麻醉誘導的低血壓，直立性低血壓，穿刺術誘導的循環(huán)功能障礙， 手術中的失血或與燒傷清創(chuàng)術有關的失血和鼻出血，和通過增加流淚/眼 淚形成用于治療各種眼病。在另一個實施方案中，本專利技術涉及一種治療以下疾病和通過增加流 淚/眼淚形成來治療各種眼病的方法低血容量性休克或血管擴張性休 克、BEV、 HRS、心肺復蘇、麻醉誘導的低血壓、直立性低血壓、穿刺 術誘導的循環(huán)功能障礙、手術中的失血或與燒傷清創(chuàng)術相關的失血和鼻出血，其中所述方法包含向包括人在內的動物患者施用治療有效量的如 上所述的化合物。本本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種具有式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↓［１］選自Ｈ和包含３至８個碳原子的脂環(huán)結構的部分；　Ｒ↓［２］選自（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｘ和所述脂環(huán)結構的部分；　ｍ選自０，１，２和３；　ｎ選自０，１，２，３和４；　ｐ選自２，３和４；　當Ｒ↓［１］是Ｈ時，Ｒ↓［２］是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｘ；　當Ｒ↓［１］不是Ｈ時，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］與它們結合到的α碳原子一起形成所述脂環(huán)結構；　當ｍ是０，２或３時，Ｘ選自Ｃ↓［３－８］－環(huán)烷基，Ｃ↓［５－８］－環(huán)烯基和Ｃ↓［５－８］－環(huán)炔基；　當ｍ是１時，Ｘ選自Ｃ↓［３－８］－環(huán)烷基，Ｃ↓［５－８］－環(huán)烯基，Ｃ↓［５－８］－環(huán)炔基，異丙基和叔－丁基；　所述脂環(huán)結構，Ｃ↓［３－８］－環(huán)烷基，Ｃ↓［５－８］－環(huán)烯基和Ｃ↓［５－８］－環(huán)炔基任選具有至少一個烷基，Ｏ－烷基或羥基取代基；　Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自獨立地選自Ｈ，烷基，ＯＨ，Ｏ－烷基和ＯＣ（Ｏ）－烷基；烷基選自Ｃ↓［１－６］直鏈和Ｃ↓［４－８］支鏈烷基并且任選具有至少一個羥基取代基；及其溶劑合物和藥用鹽。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：卡齊米日維希涅夫斯基，羅伯特費利克斯加雷因，
申請(專利權)人：輝凌公司，
類型：發(fā)明
國別省市：NL[荷蘭]