使用3,3-二甲基丁醛前體合成N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法技術

本發明專利技術涉及通過氫化Ｌ－α－天冬氨酰基－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯和３，３－二甲基丁醛來合成Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯，其中３，３－二甲基丁醛是通過３，３－二甲基丁醛前體的水解或裂解就地制備的。這種制備方法比合成Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的常規方法更有效且成本低。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,3－二甲基丁醛前體合成N－－L ...的制作方法
技術介紹
專利
本專利技術涉及，3-二甲基丁醛前體合成N--L-苯基丙氨酸1-甲基酯。這種制備紐甜(neotame)的方法比制備紐甜的常規方法更簡單且更經濟。 相關的
技術介紹
N--L-苯基丙氨酸1-甲基酯(紐甜)是一種高效二肽甜味劑(約比蔗糖甜8000倍)，具有下式 紐甜的化學合成方法公開在美國專利5,480,668、5,510,508、5,728,862和WO 00/15656中，將其公開內容引入本文供參考。美國專利5,510,508和5,728,862描述了通過用催化劑例如披鈀碳將天冬甜素和3，3-二甲基丁醛的混合物進行氫化來合成紐甜。這種合成方法由下式表示 在該合成方法中使用的3，3-二甲基丁醛通常如下制備用堿處理3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，然后蒸餾，如美國專利5,905,175所述，將其公開內容引入本文供參考。上述紐甜的制備方法需要使用分離的純天冬甜素與分離的純醛反應以制備紐甜。但是，直接在新甜素的合成中，3-二甲基丁醛前體且不需要先分離3，3-二甲基丁醛，從而經濟有效地生產純的N--L-苯基丙氨酸 1-甲基酯，這在經濟上是十分有利的。專利技術概述本專利技術涉及有效、低成本并以高純度合成N--L-苯基丙氨酸 1-甲基酯(紐甜)。根據本專利技術的一個實施方案，紐甜是通過天冬甜素與3，3-二甲基丁醛二甲縮醛在溶劑或溶劑混合物中在氫化條件下在催化劑存在下反應來合成的。在本專利技術的第二個實施方案中，紐甜是如下合成的先在溶劑或溶劑混合物中用堿水解3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，然后在氫化條件下在催化劑存在下加入天冬甜素，從而制備紐甜。在本專利技術的第三個實施方案中，紐甜是如下合成的在溶劑或溶劑混合物中通過酸性水解或通過氧化裂解由3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟再生3，3-二甲基丁醛，然后在氫化條件下在催化劑存在下加入天冬甜素，從而制備紐甜。在本專利技術的第四個實施方案中，紐甜是如下合成的在溶劑或溶劑混合物中用酸水解3，3-二甲基丁醛的三聚體，然后在氫化條件下在催化劑存在下加入天冬甜素，從而制備紐甜。詳細描述本專利技術涉及通過L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯(天冬甜素)和3，3-二甲基丁醛的催化氫化來合成N--L-苯基丙氨酸 1-甲基酯，其中3，3-二甲基丁醛是通過3，3-二甲基丁醛前體的水解或裂解就地制備的。更具體地說，3，3-二甲基丁醛的前體進行水解或裂解制得3，3-二甲基丁醛，后者然后就地用于制備紐甜，從而不再需要在與天冬甜素混合之前分離出3，3-二甲基丁醛。適用于本專利技術的3，3-二甲基丁醛的前體包括3，3-二甲基丁醛二甲縮醛，3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟，以及3，3-二甲基丁醛的三聚體。根據本專利技術的第一個實施方案，N--L-苯基丙氨酸 1-甲基酯是通過天冬甜素與3，3-二甲基丁醛二甲縮醛(RR’＝(OCH3)2)在溶劑或溶劑混合物中在氫化條件下、即在氫氣存在下，在催化劑存在下按照下式反應來合成的 適用于本專利技術的3，3-二甲基丁醛二甲縮醛可以通過在“Protectionfor the Carbonyl Group”，T.W.Greene等，Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York，第4章，1991中列出的工藝獲得。3，3-二甲基丁醛二甲縮醛可以按照任何公知的合成路線就地由其前體使用(見上)。在加入天冬甜素之前不需要水解3，3-二甲基丁醛二甲縮醛，但是，如果需要的話，本專利技術第一實施方案的方法可以按照單獨的水解和氫化步驟進行。根據本專利技術，在加入天冬甜素之前不需要分離3，3-二甲基丁醛；3，3-二甲基丁醛就地與天冬甜素反應以生產紐甜。一般而言，在氫化混合物中，3，3-二甲基丁醛二甲縮醛的濃度，事實上，就地制得的3，3-二甲基丁醛的濃度，優選是基于天冬甜素的等摩爾比計的約0.90-約1.1，更優選約0.98-約1.0。根據本專利技術的第二個實施方案，紐甜是如下合成的先在溶劑或溶劑混合物中用堿水解3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物以就地制備3，3-二甲基丁醛，然后在氫化條件下在催化劑存在下該醛與天冬甜素反應，如下式所示 適用于本專利技術的3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物(RR’＝OH(SO3Na))可以根據美國專利5,905,175中的工藝獲得。在本專利技術方法中使用的3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物可以是濕餅、干餅或在水中的溶液。3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物可以按照任何已知的合成路線就地從其前體使用(見上)。重要的是，3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物必須在加入天冬甜素之前水解。但是，同樣的是，根據本專利技術，在加入天冬甜素之前不需要分離3，3-二甲基丁醛；3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物的水解產物就地與天冬甜素反應以生產紐甜。一般而言，所用亞硫酸氫鹽加合物的濃度，事實上，就地制得的3，3-二甲基丁醛的濃度，優選是基于天冬甜素的等摩爾比計的約0.90-約1.1，更優選約0.98-約1.0。適用于本專利技術的堿包括、但不限于碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氧化鋅、碳酸鋅、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、碳酸鎂、碳酸鈣、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、正磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、正磷酸鈉、磷酸銨、磷酸鈣、磷酸鎂、氨、叔胺、仲胺、吡啶衍生物，或它們的混合物。通常，堿的用量優選是基于亞硫酸氫鹽加合物重量的約1-約10重量％，更優選約1-約2重量％。根據本專利技術的第三個實施方案，紐甜是如下合成的在溶劑或溶劑混合物中通過酸性水解或通過氧化裂解由3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟再生3，3-二甲基丁醛，從而就地制得3，3-二甲基丁醛，然后在氫化條件下在催化劑存在下使該醛與天冬甜素反應，從而制備紐甜，如下式所示 適用于本專利技術的3，3-二甲基丁醛的腙(RR’＝ROH)、縮氨基脲(RR’＝NNHCONH2)或肟(RR’＝NNHPh)可以通過在“Protection for theCarbonyl Group”，T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York，第4章，1991中列出的工藝獲得。在本專利技術方法中使用的3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟可以是濕餅或干餅。3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟可以按照任何公知的合成路線就地由其前體使用(見上)。重要的是，3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟必須在加入天冬甜素之前水解或裂解。但是，同樣的是，根據本專利技術，在加入天冬甜素之前不需要分離3，3-二甲基丁醛；3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的水解或裂解產物就地與天冬甜素反應以生產紐甜。一般而言，所用3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的濃度，事實上，就地制得的3，3-二甲基丁醛的濃度，優選是基于天冬甜素的等摩爾比計的約0.90-約1.1，更優選約0.98-約1.0。在本專利技術該實施方案的酸解中適用的酸包括、但不限于乙酸、檸檬酸、亞硝酸以及其組合。通常，在溶劑中酸的濃度優選是本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種合成Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的方法，包括以下步驟：使Ｌ－α－天冬氨酰基－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯與３，３－二甲基丁醛二甲縮醛的混合物在溶劑中在催化劑和氫氣存在下、在足以制備 Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的溫度下反應足以制備Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的時間。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：I普拉卡什，KE福爾龍，HE杰克遜三世，
申請(專利權)人：紐特拉斯威特公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]