本發(fā)明專利技術(shù)提供一種包含ＳＡＥ－ＣＤ和活性物質(zhì)的可吸入的干燥粉末制劑。該制劑適于通過ＤＰＩ給藥。該ＳＡＥ－ＣＤ充當(dāng)載體而不是吸收促進(jìn)劑。ＳＡＥ－ＣＤ的平均粒徑要足夠大以避免（大部分）其肺部沉積。從ＤＰＩ裝置中釋放之后，含ＳＡＥ－ＣＤ的顆粒在口腔或咽喉從含活性物質(zhì)的顆粒中分離，之后，含活性物質(zhì)的顆粒繼續(xù)深入呼吸道。所述ＳＡＥ－ＣＤ的物理化學(xué)和形態(tài)學(xué)性質(zhì)容易改變以優(yōu)化活性物質(zhì)與載體的相互作用。當(dāng)ＳＡＥ－ＣＤ用作載體時(shí)，帶正電荷、電中性或帶負(fù)電荷的藥物均可以通過ＤＰＩ傳遞。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及一種給藥方法，以及一種利用磺基垸基醚環(huán)糊精作為其 載體通過干燥粉末吸入器吸入給藥可吸入的活性物質(zhì)的干燥粉末制劑。 本專利技術(shù)還涉及通過給藥包含治療性物質(zhì)和作為載體的SAE-CD的干燥粉 末治療肺部疾病和病癥的方法。
技術(shù)介紹
通過吸入傳遞藥物可以使藥物沉積于呼吸道的不同部位，如喉嚨、 氣管、支氣管以及肺泡。通常，粒徑越小，顆粒保持懸浮在空氣中的時(shí) 間就越長，因此藥物能夠傳遞到呼吸道的更深處。藥物是利用噴霧器、 刻度劑量吸入器(MDI)或干燥粉末吸入器(DPI)通過吸入來傳遞的。干燥粉末吸入器為患者提供了霧化形式的粉末劑型。為了產(chǎn)生氣霧 劑，靜態(tài)粉末必須能夠被流化并且能夠被夾帶到患者吸入的氣流中。粉 末受各種內(nèi)聚力和粘附力的影響，要將其分散就必須克服這些力。流化 及夾帶需要向靜態(tài)粉末層輸入能量。DPI可以分為兩類被動(dòng)裝置和主動(dòng)裝置。被動(dòng)裝置僅僅依靠患者 通過DPI吸入氣流來提供分散粉末所需的能量。這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于藥 物的釋放與患者的吸入自動(dòng)地相協(xié)調(diào)。其缺點(diǎn)在于粉末的分散程度通常 高度依賴于患者以產(chǎn)生氣霧劑的最佳流速來吸入的能力。根據(jù)吸入器不 同，如果裝置對氣流的阻抗大，則該要求對于部分患者來說可能有困難。 雖然在過去的十年一直在開發(fā)主動(dòng)分散裝置，但是沒有一個(gè)得到批準(zhǔn)。就像推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的刻度劑量吸入器，主動(dòng)裝置利用患者之外的能源提供 粉末分散所需的能量。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是降低了劑量的均勻給予對患者 吸入能力的依賴性。然而，由于該能源缺少反饋機(jī)制，不同的患者仍舊 可能吸入不同的劑量。此外，由于這些裝置的復(fù)雜性使得它們不能被依 法獲得批準(zhǔn)并且可能提高該裝置的成本。自從二十世紀(jì)七十年代Allen & Hanbury's Rotahaler禾口 Fison's Spinhaler的引進(jìn)，被動(dòng)裝置在復(fù)雜性和性能上都有所改進(jìn)。被動(dòng)裝置依 賴使用者產(chǎn)生的氣流來霧化粉末藥物。所有被動(dòng)裝置都是利用氣流通過 粉末層來分散藥物。早期裝置分散的可吸入粒徑的顆粒的量非常少，通 常大約只有標(biāo)稱劑量的10%。 一般來說，該差的性能是由于較小藥物顆 粒不能從較大的用作稀釋劑并在分散過程中起增加流動(dòng)性作用的載體顆 粒中完全解聚。現(xiàn)代裝置利用高效的湍流幫助完成解聚過程。湍流可由 以下方法實(shí)現(xiàn)為載有顆粒的氣流提供彎曲的通路，如AstraZeneca Turbuhaler, the Schering- Plough Twisthaler和美國專利5,469,843所述；改 變氣流通路的尺寸(美國專利5,437,271);或者利用還可減少大顆粒噴 射的碰撞器板(impactor plate)(美國專利5,724,959)。由Innovative Devices (美國專利6,209,538和5,988,163)開發(fā)的裝置，滿足了分散粉末以最 佳流速通過其操作依賴于氣流的通路的要求。起初，氣流在藥物的周圍 轉(zhuǎn)向，只有當(dāng)達(dá)到最佳流速時(shí)，氣流才能通過藥物。這種裝置通過在被 動(dòng)裝置上增加些主動(dòng)特征，從而成為了聯(lián)系主動(dòng)裝置和被動(dòng)裝置之間的 紐帶。主動(dòng)裝置利用如彈簧或電池的裝置來儲備能夠釋放以幫助粉末分散 的能量。最著名的主動(dòng)裝置是Inhale(Nektar)Deep Lung傳遞系統(tǒng)和Dura Spiros。 Inhale裝置是利用使用者產(chǎn)生的壓縮空氣通過裝有彈簧的泵機(jī)制 來分散粉末藥物。還有其它一些專利確認(rèn)使用壓縮氣體(美國專利 5,875,776和6，003,512)或者真空(美國專利6,138,673)以提供分散能 量。Dura Spiros DPI利用電池驅(qū)動(dòng)的攪拌葉輪來分散藥物粉末。這種攪 拌葉輪只有在患者通過DPI吸入氣體時(shí)才啟動(dòng)以確保裝置在不使用時(shí)不給藥。美國專利5,469,843和5,482,032描述了另一種分散機(jī)制(用錘子 或者其它碰撞的方法將藥物從通常包含于泡罩帶(blister strip)上的粉末 層驅(qū)離)。由于主動(dòng)裝置的開發(fā)大部分是在私人氛圍下進(jìn)行，因而公開發(fā) 表的主動(dòng)裝置的數(shù)據(jù)較少。 一些專利技術(shù)，無論是主動(dòng)裝置還是被動(dòng)裝 置，都只是概念上的。對于肺部沉積， 一般要求藥物顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑小于10 pm(微 米)。他們可以通過減小粒徑法，例如碾磨，或者顆粒構(gòu)建法，例如濃 縮、蒸發(fā)或者沉淀來制備顆粒。歷史上，可呼吸的顆粒是通過噴射研磨 制備的，但是這種方法很難控制粒徑、形狀或形態(tài)。所得的粉碎顆粒具 有較高靜電性、內(nèi)聚力，并且結(jié)晶性易發(fā)生改變。制備顆粒的其他方法 包括噴霧干燥、溶劑蒸發(fā)或提取或超臨界流體濃縮。所有這些方法制 備出的顆粒在結(jié)構(gòu)上更加均一。通常小于10pm的顆粒因顆粒間力強(qiáng)而具有較差的流動(dòng)性。提高可 呼吸顆粒的流動(dòng)性的制劑方法包括，控制相互作用的混合物中藥物顆粒 之間的附聚或藥物顆粒與賦形劑載體顆粒之間的粘附。這種附聚或相互 作用的混合物要求足夠結(jié)實(shí)以經(jīng)得起處理、貯存或者運(yùn)輸過程，但也足 薄弱以使藥物在激活時(shí)解聚和分散。控制附聚可以通過經(jīng)螺旋加料器飼 入微粉化粉末，接著在旋轉(zhuǎn)鍋或者滾筒中滾圓來實(shí)現(xiàn)。這種方法可以用 來制備只含有藥物或者藥物/乳糖混合物的制劑。影響載體基制劑的霧化 分散的因素包括藥物和載體的性質(zhì)，例如大小、形狀、表面粗糙程度(粗 糙(rugosity))、化學(xué)成分和晶態(tài)、藥物和載體比例及三元組分的存在。藥物粒徑影響霧化分散。曾檢測不同大小的經(jīng)噴霧干燥的甘露醇顆 粒(從2.7到7.3 和色甘酸鈉顆粒(從2.3到5.2)im)。由于其內(nèi)聚 力較小，在較大顆粒中發(fā)現(xiàn)較高的霧化分散，但是由于在喉嚨和撞擊器 的上級存在較強(qiáng)的碰撞作用并且細(xì)粒的比例較小，產(chǎn)生的細(xì)粒分?jǐn)?shù)(fine particle fraction, FPF)較低。藥物顆粒的調(diào)節(jié)或表面修飾可能減少聚集并提高霧化分散。在溫度和相對濕度都控制的條件下用水蒸氣處理或在 真空烘箱中處理都可以減少顆粒的無定形含量。通過向藥物粘附納米粒 修飾顆粒表面可提高霧化分散。在單獨(dú)藥物基制劑和載體基制劑中親水性硅酸和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)納米粒可以提高裝 置的噴射作用以及普侖司特水合物的可呼吸分?jǐn)?shù)。對于載體基DPI制劑中藥物濃度的影響的報(bào)道是相互矛盾的。提高 藥物濃度可能提高或降低可呼吸分?jǐn)?shù)。載體顆粒的粒徑、形狀、表面形態(tài)和化學(xué)組成都可能影響霧化分散。 通常在較小的載體顆粒以及提高的細(xì)粒比例下觀察到藥物分散度和沉積 的提高。然而，在某些制劑中載體粒徑并不影響FPF。較大的載體粒徑 (在63到90微米范圍內(nèi))產(chǎn)生更高的FPF。奈多羅米使用粗糙載體系 統(tǒng)得到差的分散，然而應(yīng)用細(xì)載體顆粒和高剪切應(yīng)力混合技術(shù)可以在物 理上破壞藥物與藥物之間的接觸并促進(jìn)解聚集作用。伸長的載體可以提 高可霧化分散性和藥物FPF，可能是由于承受氣流阻力的持續(xù)時(shí)間有所 提高。表面光滑的載體產(chǎn)生較高的可呼吸分?jǐn)?shù)。肉眼可見的表面粗糙或 表面光滑的載體產(chǎn)生低的可呼吸分?jǐn)?shù)，而微觀表面粗糙的載體由于微小 的表面突起處形成了較小的接觸區(qū)以及較低的藥物粘附從而產(chǎn)生高的可 呼吸分?jǐn)?shù)。載體制劑修飾涉及應(yīng)用柔軟而易碎的含有微粉化的乳糖顆粒 的乳糖小球，其在吸入過程中分解成初級顆粒。這種乳糖小球可能被藥 物包裹。在另外一項(xiàng)研究中，具有好的粉末流動(dòng)性的顆粒載體顯示出對 確定的本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種可吸入的可分散的干燥粉末制劑，其包括： ａ．包含適于用ＤＰＩ通過吸入向?qū)ο蠼o藥的活性物質(zhì)的粉末狀活性物質(zhì)組合物；以及 ｂ．包含ＳＡＥ－ＣＤ的可分離的粉末狀載體，其中所述載體存在的量足以有助于所述活性物質(zhì)從ＤＰＩ中釋放；其中 ｃ．所述粉末狀活性物質(zhì)組合物具有低于約３７微米的中值粒徑； ｄ．所述載體具有介于約３７和約４２０微米的中值粒徑； ｅ．活性物質(zhì)和ＳＡＥ－ＣＤ相混合，使得基本上所有的藥物都不與ＳＡＥ－ＣＤ復(fù)合；以及 ｆ．所述活性物質(zhì)組合物被分散至遍及所述載體。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：詹姆斯D皮普金，魯珀特O齊默勒，安東尼J希基，戴安娜O湯普森，休DC史密斯，
申請(專利權(quán))人：錫德克斯公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]
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