一種體外培育牛黃的方法技術(shù)

一種體外培育牛黃的方法，屬中藥制藥領(lǐng)域。是201310697229.0專利在工業(yè)化小批量試產(chǎn)中，發(fā)現(xiàn)不足的改進(jìn)與完善。使產(chǎn)出的體外培育牛黃，更附合天然牛黃的特性；即：呈球形或類球形，具烏金衣，表面光滑；體輕，質(zhì)松脆；斷面呈黃紅色至棕黃色，具同心圓層紋和夾心白點(diǎn)；氣香，味苦而后甘，有清涼感；嚼之易碎，不粘牙；生產(chǎn)效率高，速度快，產(chǎn)量大，成本低；達(dá)到大規(guī)模工業(yè)化的生產(chǎn)目的。

Method for cultivating calculus bovis in vitro

The invention relates to a method for cultivating bezoar in vitro, belonging to the field of Chinese medicine pharmacy. It is 201310697229 patent in industrialization small batch trial production, found insufficient improvement and perfection. The output of the ICCB, more of characteristics of natural bezoar; i.e., spherical or spherical like, with black clothes, smooth surface; the light quality crisp yellow section; red to yellow brown, with concentric laminated and sandwich flake; gas smell, taste bitter and sweet, refreshing feeling chewing; fragile, sticky teeth; high production efficiency, high speed, high yield and low cost; to achieve large-scale industrial production purposes.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種體外培育牛黃的方法所屬
本專利技術(shù)涉及一種體外培育牛黃的方法。特別是涉及一種中藥的原料制劑，屬中藥制藥領(lǐng)域。技術(shù)背景本專利技術(shù)，是201310697229.0專利，以生物化學(xué)制藥方法，在工業(yè)化小批量試產(chǎn)中，發(fā)現(xiàn)不足的改進(jìn)與完善。1.在體外培育牛黃的溶劑方面原專利方法，采用新鮮或冷凍的牛膽汁做溶劑。在工業(yè)化的試產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，牛膽運(yùn)輸不易；且，冷凍、運(yùn)輸與貯存，成本高昂。更重要的是：冷凍條件與貯存時間，決定著體外培育牛黃的質(zhì)量。2.在反應(yīng)條件方面原專利方法，采用苛刻的恒溫真空為反應(yīng)條件。設(shè)備維護(hù)復(fù)雜而昂貴，生產(chǎn)成本高，不產(chǎn)生膽綠素。3.在制備共價膽紅素方面共價膽紅素，酸堿都不能使其破壞，具有很強(qiáng)的抗氧化活性，是人體內(nèi)源性抗氧化劑之一；也是確保牛黃貯存幾十年而不變質(zhì)的關(guān)鍵。原專利方法，是以牛膽汁為溶劑，將膽紅素制備為共價膽紅素；具，應(yīng)用牛膽汁的絕對性。并且，在制備共價膽紅素時，同時應(yīng)用了氯化鈉、?；撬?、甘氨酸和牛血清白蛋白，具輔劑應(yīng)用的重疊性。4.在制備復(fù)合膽紅素鈣方面原專利方法，以牛膽汁為溶劑，將膽紅素制備為復(fù)合膽紅素鈣鹽；具，應(yīng)用牛膽汁的絕對性。并且，在制備復(fù)合膽紅素鈣時，同時應(yīng)用了氯化鈉、?；撬帷⒏拾彼帷⒕S生素C、葡萄糖醛酸、硫酸鋅、硫酸鎂、硫酸鉀和磷酸鈣，具輔劑應(yīng)用的重疊性。5.缺乏膽綠素膽綠素，在肝臟中有增殖細(xì)胞的作用；針對肝炎、肝硬化和降壓等，療效確切。天然牛黃，具微量膽綠素；因此，體外培育牛黃，也需具備微量的膽綠素；仿制天然牛黃，才具成分上的合理性。原專利，排斥了膽綠素的存在。6.缺乏三種胡蘿卜素天然牛黃，具三種胡蘿卜素；仿制的天然牛黃中，也需具備這些元素，才能體現(xiàn)出成分上的合理性。7.在制備復(fù)合膽酸方面天然牛黃中的膽汁酸類，絕大部分都是復(fù)合膽酸，只有微量的游離膽酸。若長期服用游離膽酸，對臟器功能有障礙的患者，有誘發(fā)腸癌之虞。本專利所需膽酸，全部以復(fù)合型的混合物投入。在原專利方法中，同時采用了酶解牛膽囊皮所產(chǎn)生的粘蛋白、維生素D、鐵、錳、鎂、銅、鋅、鉀、甘氨酸、?；撬?、卵磷脂和膽固醇，將膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸和石膽酸，制備復(fù)合膽酸混合物；具，輔劑應(yīng)用的重疊性。并且，所制備的復(fù)合膽酸中，有與甘氨酸復(fù)合的甘氨膽酸；在味覺上是先甜后苦，大不同于天然牛黃先苦后甜的特性。不僅如此，制備的含甘氨膽酸的體外培育牛黃，在自然放置半年后，膽紅素的游離度緩慢上升，隨著貯藏時間的向后推移，游離度越過2010年版國家藥典要求的0.7吸光度，造成復(fù)檢時的不合格。8.在制備共聚物方面原專利方法，是以提取膽紅素和膽酸后的廢棄物——牛膽囊皮，酶解產(chǎn)生的粘蛋白、氨基酸和肽，將復(fù)合膽酸、微量金屬元素、共價膽紅素與復(fù)合膽紅素鈣，反應(yīng)為共聚物。工業(yè)化的試產(chǎn)表明，復(fù)合型的配劑之間，可相互混合，共溶共聚；若，再與粘蛋白等混合共溶共聚，就產(chǎn)生了輔劑應(yīng)用的重疊性。9.在制備螯合劑方面原專利方法，采用殼聚糖等輔劑做螯合劑；因殼聚糖等輔劑，是非牛源性物質(zhì)，不符合天然牛黃的特性。10.在制備粘蛋白方面原專利方法制備粘蛋白，采用牛膽汁做溶劑。具，應(yīng)用牛膽汁的絕對性。11.在制備共聚物粉末方面原專利方法，采用微粉磨制備共聚物粉末。設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)及取粉時，不僅有飛塵逸出；而且，制出的粉末未經(jīng)篩分，有大的顆粒出現(xiàn)，造成粒度不均。12.在制備共聚物顆粒方面原專利方法，以螺桿擠出機(jī)、顆粒機(jī)和壓片機(jī)中的任一種機(jī)械設(shè)備，制備共聚物顆粒。制出的共聚物顆粒，因其形狀不成球形，在滾動涂敷時，出現(xiàn)多種不規(guī)則形狀物。13.在體外模擬牛膽囊方面原專利方法，以混凝土攪拌機(jī)、荸薺式糖衣機(jī)、包衣機(jī)和湯圓機(jī)中的任一種，具豎式旋轉(zhuǎn)滾動涂敷功能的機(jī)械設(shè)備，為體外模擬牛膽囊，去制備球形的體外培育牛黃。這類機(jī)械設(shè)備在運(yùn)轉(zhuǎn)時，物料有高拋低落的揚(yáng)塵現(xiàn)象，不僅原料飛散造成浪費(fèi)；而且，球形物的形狀不等，大小不一，不符合工業(yè)化產(chǎn)品整齊劃一的形制。14.在滾動涂敷制備球形物方面原專利方法，用噴粉裝置，以氣流輸送共聚物粉末，滾動涂敷制備球形物。造成粉末飛散，不僅工作環(huán)境惡劣；而且，浪費(fèi)原料。15.在干燥方面體外培育牛黃的成品及配劑中，含脂質(zhì)體、粘蛋白、膠原蛋白和黏多糖。它們，阻礙著水分的揮發(fā)。原專利方法，采用以電力為熱源的噴霧干燥機(jī)和烘干箱的設(shè)備及方法，不僅生產(chǎn)成本高；而且，不能高效力地將體外培育牛黃成品，及配劑中的水分制干。16.缺少表面保護(hù)層天然牛黃的表面，具一層烏黑光亮的膜，中醫(yī)藥界稱之為“烏金衣”。具隔絕光照和氧氣，使膽紅素不被氧化，可貯存幾十年的積極意義。為此，體外培育牛黃，也需具備這樣一層，隔絕光照和空氣，耐氧化的保護(hù)膜。17.缺少強(qiáng)心性天然芳香劑天然牛黃的部分香味，來自新鮮的牛膽汁，有強(qiáng)心功用。在體外培育牛黃中，牛膽汁僅做為反應(yīng)時的母液應(yīng)用，香味不是很濃郁。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提出一種體外培育牛黃的方法。該方法改進(jìn)和完善了201310697229.0專利的不足之處，使專利方法更符合天然牛黃的特性，并達(dá)到工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的目的。本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是：1.屏棄易變質(zhì)的液態(tài)牛膽汁自然放牧的牛膽汁，含水分89％，固形物含10.6％。固形物中，主要是膽汁酸、微量金屬元素及蛋白質(zhì)，膽紅素僅占膽汁量的萬分之1～1.7。將新鮮牛膽汁迅速制干為固態(tài)的牛膽粉，牛膽汁中的有效物質(zhì)不僅含量均衡；而且，易運(yùn)輸，易保藏，不易變質(zhì)，牛黃培育質(zhì)量得以保證。2.改進(jìn)反應(yīng)條件革除原專利恒溫真空的絕對性反應(yīng)條件。使反應(yīng)條件，既不影響培育牛黃的質(zhì)量，又獲得膽綠素，還可降低生產(chǎn)成本。3.改進(jìn)制備共價膽紅素和復(fù)合膽紅素鈣革除，原專利制備共價膽紅素和復(fù)合膽紅素鈣時，應(yīng)用輔劑的重復(fù)疊加性。4.為符合天然牛黃的特性，使體外培育牛黃具備微量膽綠素。5.為符合天然牛黃的特性，使體外培育牛黃具備三種胡蘿卜素。6.為使體外培育牛黃，更符合天然牛黃的特性，具備強(qiáng)心性天然芳香劑。7.改進(jìn)制備復(fù)合膽酸混合物方法革除原專利制備復(fù)合膽酸時，應(yīng)用輔劑的重復(fù)疊加性；革除甘氨膽酸的應(yīng)用，屏棄游離膽酸。8.改進(jìn)制備粘蛋白方法革除原專利以牛膽汁做溶劑，制備粘蛋白。9.改進(jìn)制備螯合劑方法制備牛源性的螯合劑；革除原專利中殼聚糖等非牛源性螯合劑的應(yīng)用。10.改進(jìn)制備共聚物方法革除原專利制備共聚物時，應(yīng)用輔劑的重復(fù)疊加性。11.改進(jìn)制備共聚物粉末方法革除原專利制備共聚物粉末時，微粉磨的應(yīng)用。優(yōu)選粉末逸出率低的制粉設(shè)備，并將粉末進(jìn)行篩分。12.改進(jìn)制備共聚物顆粒方法制備球形的共聚物顆粒。13.優(yōu)選體外模擬牛膽囊的機(jī)械設(shè)備革除，原專利具高拋低落揚(yáng)塵現(xiàn)象的機(jī)械設(shè)備，為體外模擬牛膽囊。14.改進(jìn)滾動涂敷制備球形物方法革除，原專利滾動涂敷制備球形物時，應(yīng)用的噴粉裝置，消除揚(yáng)塵現(xiàn)象。15.改進(jìn)干燥設(shè)備及方法革除，原專利低效率的干燥設(shè)備。改進(jìn)和選用低能耗，干燥效率高的干燥設(shè)備及方法。16.制取表面保護(hù)層制取，體外培育牛黃表面的黑色保護(hù)膜，以符合天然牛黃的特性。本專利技術(shù)解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：1.屏棄易變質(zhì)的液態(tài)牛膽汁將，易變質(zhì)的液態(tài)牛膽汁，制成固態(tài)牛膽粉。使用時，以純凈水溶解牛膽粉；以此溶解液，取代質(zhì)量不定的冷藏牛膽汁。具體方案：新鮮牛膽汁，以切割分子量3千的聚醚砜膜超濾；超濾出的清液，再經(jīng)聚酰胺膜納濾，棄納濾清液；將超濾與納濾出的濃液，用噴燃乙醇為熱源的噴霧干燥機(jī)，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種體外培育牛黃的方法，由制備牛膽粉；制備復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉；制備復(fù)合膽酸混合物干粉；制備液態(tài)螯合劑；制備共聚物粉末和共聚物球形顆粒；體外模擬牛膽囊；滾動涂敷制備球形物；分撿與凍干；滾動涂敷制取黑色保護(hù)膜的方法組成。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種體外培育牛黃的方法，由制備牛膽粉；制備復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉；制備復(fù)合膽酸混合物干粉；制備液態(tài)螯合劑；制備共聚物粉末和共聚物球形顆粒；體外模擬牛膽囊；滾動涂敷制備球形物；分撿與凍干；滾動涂敷制取黑色保護(hù)膜的方法組成。2.根據(jù)權(quán)利1中所述的一種體外培育牛黃的方法，其特征是：制備牛膽粉，是將新鮮的牛膽汁，用濃縮設(shè)備和干燥設(shè)備制備為牛膽粉；并以牛膽粉的溶解液取代牛膽汁，用于體外培育牛黃的方法；具體為：新鮮牛膽汁，以切割分子量3千的聚醚砜膜超濾；超濾出的清液，再經(jīng)聚酰胺膜納濾；棄納濾清液；將超濾與納濾出的濃液，用噴燃乙醇為熱源的噴霧干燥機(jī)，及隧道式微波烘干機(jī)中的任一種機(jī)械設(shè)備，制成牛膽粉，貯備待用。3.根據(jù)權(quán)利1中所述的一種體外培育牛黃的方法，其特征是：制備復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉，是以牛膽粉、?；撬?C2H7NO3S)、牛血清白蛋白、膽紅素(C33H36N4O6)、氫氧化鈣[Ca(OH)2]、卵磷脂(C42H80NO8P)、膽固醇(C27H46O)、復(fù)合磷酸鹽、維生素E(C29H50O2)、D2(C28H44O)、D3(C27H44O)、K1(C31H46O2)、K2(C31H40O2)、A(C20H30O)、a胡蘿卜素(C40H56)、β胡蘿卜素(C40H56)、y胡蘿卜素(C40H56)和龍腦(C10H18O)、蘇合香醇(C8H10O)、薄荷酮(C10H18O)的萜類強(qiáng)心性天然芳香劑；及碳酸鈉(Na2CO3)、氫氧化鈉(NaOH)和碳酸氫鈉(NaHCO3)中的任一種為原料；以不銹鋼夾層反應(yīng)釜、生理鹽水、純凈水和冷凍干燥機(jī)為工具，制備復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉，用于體外培育牛黃的方法；具體為：依據(jù)2010年版藥典中的體外培育牛黃，需以牛膽汁、膽紅素和氫氧化鈣為原料，制備復(fù)合膽紅素鈣(C33H34N4CaO6)；本專利再依據(jù)天然牛黃的成分組成，在制備復(fù)合膽紅素鈣的基礎(chǔ)上，補(bǔ)充制備共價膽紅素鈣(C33H34N4CaO6)和微量膽綠素鈣(C33H32N4CaO6)的混合物；是以不加抗氧化劑，不遮光，常壓敞口式的反應(yīng)方式；在不銹鋼夾層反應(yīng)釜中，用生理鹽水溶解牛血清白蛋白為1～10％濃度；加磷酸鹽溶液，以碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的任一種溶液，將膽紅素攪拌溶解后加入；保溫37～38℃攪拌溫育；取出反應(yīng)液，得鈉鹽型糊狀共價膽紅素(C33H35N4NaO6)和微量膽綠素(C33H33N4NaO6)的混合物，待用；再以不加抗氧化劑，不遮光，常壓敞口式的反應(yīng)方式；將純凈水和牛膽粉，入不銹鋼夾層反應(yīng)釜，攪拌混合均勻；以碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的任一種溶液攪拌溶解，生成膽酸鈉溶液；加膽紅素，連續(xù)攪拌反應(yīng)；加氫氧化鈣溶液略加攪拌，靜置反應(yīng)；在連續(xù)攪拌下，加待用的鈉鹽型糊狀共價膽紅素及微量膽綠素的混合物，攪拌反應(yīng)；升溫至沸；不銹鋼反應(yīng)釜夾層通入冷水，降溫至60～40℃時，加?；撬?，并校正PH值為7.0；加a胡蘿卜素、β胡蘿卜素和y胡蘿卜素，攪拌均勻；將卵磷脂、膽固醇、龍腦、蘇合香醇、薄荷酮和維生素A、E、D2、D3、K1、K2溶于熱乙醇后加入；攪拌反應(yīng)；不銹鋼反應(yīng)釜夾層通入冷水，降溫至冷水溫度；反應(yīng)液凍干，得復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉，化驗(yàn)，待用。4.根據(jù)權(quán)利1中所述的一種體外培育牛黃的方法，其特征是：制備復(fù)合膽酸混合物干粉，是以碳酸鈉(Na2CO3)、氫氧化鈉(NaOH)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、磷酸氫二鈉(Na2HPO4·12H2O)和四硼酸鈉(Na284O7)中的任一種及多種；以及，氫氧化鎂[Mg(OH)2]、碳酸鎂[(MgCO3)4·Mg(OH)2·5H2O]、硫代硫酸鎂(MgS2O3·6H2O)、硫酸鎂(MgSO4)、氯酸鎂[Mg(ClO3)2·6H2O]、氯化鎂(MgCl2)和氧化鎂(MgO)，含鎂制劑的任一種為原料；以不銹鋼夾層反應(yīng)釜、純凈水及冷凍干燥機(jī)為工具；將膽酸(C24H40O5)、去氧膽酸(C24H40O4)、鵝去氧膽酸(C24H40O4)和石膽酸(C24H40O3)，制備為與鈉和鎂復(fù)合的兩類八種膽酸干粉；亦應(yīng)用與牛磺酸復(fù)合的四種?；悄懰岢善?，它們是：牛磺膽酸鈉(C26H44NNaO7S)、?；侨パ跄懰徕c(C26H44NNaO6S)、牛磺鵝去氧膽酸鈉(C26H44NNaO6S)和牛磺石膽酸鈉(C26H44NNaO5S)；杜絕體外培育牛黃中含有游離膽酸，用于體外培育牛黃的方法；具體為：依據(jù)2010年版藥典體外培育牛黃，需以膽酸(C24H40O5)和去氧膽酸(C24H40O4)為原料；本專利再依據(jù)天然牛黃的成分組成，補(bǔ)充鵝去氧膽酸(C24H40O4)和石膽酸(C24H40O3)，將這四種游離型膽酸，分別投于不銹鋼夾層反應(yīng)釜；加純凈水；加氫氧化鈉、磷酸氫二鈉和四硼酸鈉中的任一種；攪拌反應(yīng)，反應(yīng)液凍干；分別得膽酸鈉(C24H39NaO5)、去氧膽酸鈉(C24H39NaO4)、鵝去氧膽酸鈉(C24H39NaO4)和石膽酸鈉(C24H39NaO3)干粉，化驗(yàn)，待用；臨用前，將這四種鈉鹽型復(fù)合膽酸，以80％、18％、0.2～2％、0.1～1％的比例混合；再將膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸和石膽酸，分別投于不銹鋼夾層反應(yīng)釜；加純凈水；加氫氧化鎂、碳酸鎂、硫代硫酸鎂、硫酸鎂、氯酸鎂、氯化鎂和氧化鎂中的任一種；升溫至沸；取出反應(yīng)液凍干；分別得膽酸鎂(C24H38MgO5)、去氧膽酸鎂(C24H38MgO4)、鵝去氧膽酸鎂(C24H38MgO4)和石膽酸鎂(C24H38MgO3)干粉...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王昌勇，王晨旭，
申請(專利權(quán))人：王昌勇，王晨旭，
類型：發(fā)明
國別省市：甘肅,62