殼聚糖衍生物及其制備方法與在制藥中的應用技術

一種源于天然且可生物降解的Ｎ－長鏈烷基－Ｏ－磺酸基殼聚糖（Ｉ）及其制備方法，以及其作為毒性小、不會產生溶血反應且對難溶藥物具增溶作用的納米載體，在制備靜脈注射藥物中的應用；具體用于制備含難溶藥物如紫杉醇或環孢素Ａ的聚合物膠束型藥物。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于源于天然且可生物降解的殼聚糖衍生物及其制備方法，以及其作為藥物載體在制備藥物中的應用；具體為兩親性的殼聚糖衍生物及其制備方法，以及作為藥物納米載體，用于制備對難溶藥物有增溶作用的聚合物膠束。
技術介紹
納米技術和可生物降解材料均是當前發展藥物傳輸系統的熱點研究領域。聚合物膠束研究融合兩者的優勢，即可生物降解，又可形成藥物納米載體。聚合物膠束與脂質體、微球或微囊相比，聚合物膠束是由親水的殼和疏水的核組成，既具備形成親水膠體的藥用性能，又適合疏水藥物的增溶和包裹。而且，膠束粒徑小至納米級，其具有的由親水的殼和疏水的核組成特征使其可以達到體內長循環、減少網狀內皮細胞的吞噬的目的。聚合物可控制藥物釋放又可在體內降解(M.Jones，J.Leroux，Eur JPharm Biopharm，1999，48(2)101-111.)目前對生物降解聚合物膠束的研究主要集中在合成高分子材料主要是兩親性A-B嵌段、A-B-A嵌段共聚物或接枝共聚物的結構和膠束形成機理。A為親水性組分，B為疏水性組分。由于可供共聚A、B組分及可生物降解的組分較少，在選擇時存在較大困難，故疏水性組分通常局限在聚內酯，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)(S.A.Hagan，G.A.Coombes，M.C.Garnett，Langmuir.1996，122153-2161)或聚氨基酸如聚天冬氨酸、聚谷氨酸等(M.Yokoyama，M，Miyauchi，N.Yamada，J.Contro1.Rel.1990，11，269-2783)；親水性組分則多為聚乙二醇(PEG)。然而，聚氨基酸作為疏水段可能導致免疫反應，且肽鍵很容易被體內的酶斷裂，對控制釋藥速率不是理想的選擇。接枝共聚物主要是在親水性的鏈如PEG、聚丙烯酸側引入一些疏水基團(J.Youngchang.Macromolecules.2000，33321-325)。膠束可通過化學偶聯連接藥物，而化學偶聯法在制備特定官能團聚合物時困難較大，安全性較差。另外，無論嵌段共聚物或接枝共聚物的制備及表征均比較煩瑣，生產條件苛刻。殼聚糖是可生物降解的天然來源的聚合物，具有良好的生物相容性，且來源廣泛，價格便宜。對于殼聚糖結構改性的研究雖然很多，但是主要涉及親水性殼聚糖衍生物方面，例如O-，N-羧甲基殼聚糖(Marguerite R.，Pham L.D.，Claude G.et al.Int.J.Biol.Macromol.，1992，14122-128)、N-羧甲基殼聚糖(R.A.A.Muzzarelli，F.Tanfani，M.Emanuelli，et al.Carbohydr.Res.1982，107199-214)、O-羧甲基殼聚糖(RiccardoA.A.Muzzarelli，Carbohydrate Polymer，1988，8(1)，1-21)、N-磺酸化(K.R.Holme，A.S.Perlin.Carbohydr.Res.1997，302173-179)、N-季銨化(Zhishen J.，Dongfen S.，Weiliang X.Carbohydr.Res.2001，3331-6)等等。兩親性殼聚糖衍生物有2-羥基-3-(對壬基苯氧基)丙基-羧甲基殼聚糖(隋衛平，陳國華，高先池等.高等學校化學學報，2001，22(1)，133-135)等，但沒有作為藥用載體得到應用。
技術實現思路
本專利技術要解決的技術問題是用可生物降解的天然來源的殼聚糖作為原料，進行化學結構修飾，使其形成具有兩親性的聚合物分子，即一端含親水基、另一端含親脂基并且仍可在體內進行生物降解的聚合物，以適合用于藥物、與藥物組配或作為藥物載體，尤其是作為毒性小、不會產生溶血反應的可靜脈注射給藥的藥物載體。本專利技術要解決的技術問題還包括研究的兩親性質的殼聚糖衍生物，不但要可用于難溶藥物的增溶和包裹，控制藥物釋放，而且可以在水中形成納米級膠束。由于由親水的殼和疏水的核組成的納米膠束，可以延長體內循環、減少網狀內皮細胞的吞噬，所以，最終提高治療效果。本專利技術要解決的技術問題還包括可用作藥物載體的兩親性殼聚糖衍生物的制備方法，以及在制備藥物中的應用。具體有可工業化應用的制備方法；如何將研制的兩親性殼聚糖衍生物制備成適合藥用的膠束，以及如何將其制備成含有難溶藥物的膠束，尤其是毒性小、不會產生溶血反應的含難溶藥物的聚合物膠束型藥物制劑。因為只有毒性小、不會產生溶血反應，才可以用于靜脈注射給藥。為解決上述技術問題，本專利技術提供技術解決方案如下。由下述通式表示的N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖 上述N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖，其特征在于優選n＝7；脫乙酰度為90～100％；N-辛基取代度為35～55％；磺酸基取代度為80～110％；其較好的脫乙酰度為95～98％；N-辛基取代度為45～50％；磺酸基取代度為90～100％。前述N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖的制備方法，其特征在于用如下方法制備1)取殼聚糖加入甲醇或乙醇中，室溫攪拌，加入7～12C的長鏈烷基醛，反應20～28小時后，加入KBH4水溶液，繼續攪拌8～12小時，生成N-長鏈烷基殼聚糖；2)取N-長鏈烷基殼聚糖加入DMF中攪拌8～12小時，再加入氯磺酸DMF液，在8～12℃和N2保護下反應18～28h，制得N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖。所述的制備方法，其較好的技術特征在于1)取殼聚糖加入甲醇中室溫攪拌，加入7～12C的長鏈烷基醛，反應23～25小時后，加入KBH4水溶液，繼續攪拌10～11小時，生成N-長鏈烷基殼聚糖；2)取N-長鏈烷基殼聚糖加入DMF中攪拌9～10小時，再加入氯磺酸DMF液，在9～11℃和N2保護下反應20～25h，制得N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖。前述的制備方法，其特征在于生成N-長鏈烷基殼聚糖的反應液用稀鹽酸液中和，用甲醇沉淀，過濾，干燥；生成N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖的反應液，用NaOH液中和pH至7，過濾，濾液用透析袋(MWCO 10000)透析，冷凍干燥。所述N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖的膠束制備方法，其特征在于將N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖與水按重量/體積比，以6～30∶1的比例溶解，其優選比例為9～18∶1。所述N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖的藥物組合物，其中含有治療有效量的難溶性藥物化合物和N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖。一種含紫杉醇或環孢素A的藥物組合物，其特征在于基本上由治療有效量的紫杉醇或環孢素A與權利要求1～3之一所述N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖組成。一種含紫杉醇或環孢素A的藥物組合物的制備方法，其特征在于將紫杉醇或環孢素A用藥學上可接受溶劑溶解后，與權利要求1～3之一所述N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖膠束混合后，經室溫超聲處理，制得含治療有效量紫杉醇的粒徑為100～300nm的聚合物膠束。N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖的合成路線圖解 本專利技術以殼聚糖為原料，m表示其聚合度。在殼聚糖的2-NH2接入疏水長鏈烷基(鏈長為7～12C)，在6-OH進行磺酸化(引入親水基)，制得N-長鏈烷基-O-磺酸基殼聚糖，元素分析測得其脫乙酰度為90～100％；N-辛基取代度為35～55％；磺酸基取本文檔來自技高網...

【技術保護點】
由下述通式表示的Ｎ－長鏈烷基－Ｏ－磺酸基殼聚糖： ＊＊＊ Ｒ＝－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ ｎ＝６～１１ （Ⅰ）。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：平其能，張燦，張宏娟，丁婭，程耀，
申請(專利權)人：中國藥科大學，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：84[中國|南京]