莪術醇衍生物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術公開了一種莪術醇衍生物及其制備方法和應用，結構式如下：本發明專利技術以莪術醇與甘油為原料，保留莪術醇的結構骨架，對莪術醇8位上的羥基基團進行修飾，合成了新型的具有抗癌、抗菌、抗病毒等作用的莪術醇衍生物，合成方法簡便，產物純度高。與莪術醇比較而言，本發明專利技術提供的莪術醇衍生物具有以下優點：1、較好的水溶性與脂溶性；2、高效低毒；3、穩定性高。與本發明專利技術合成的莪術醇衍生物相比較而言，本發明專利技術提供的莪術醇衍生物納米粒子具有以下優點：1、持續釋放的特性；2、生物利用度高。

Zedoary alcohol derivative and preparation method and application thereof

The invention discloses a Curcumol derivatives and preparation method and application thereof, the structure is as follows: the invention uses Curcumol and glycerol as raw materials, keep the structure skeleton of Curcumol, modifying the hydroxyl groups of Curcumol in position 8, has anti-cancer, antibacterial and antiviral effect of Curcumol derivatives of the new synthesis, simple synthetic method, high purity. Compared with zedoary, the zedoary alcohol derivative provided by the invention has the following advantages: 1, better water solubility and fat solubility; 2, high efficiency and low toxicity; 3, high stability. Compared with the synthetic zedoary alcohol derivative, the present invention has the following advantages: 1. Sustained release characteristics; 2, high bioavailability.

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物化學和治療學領域，特別是涉及一種莪術醇衍生物及其制備方法和應用。
技術介紹
莪術是姜科植物蓬莪術CurcumaphaeocaulisVal.、溫郁金C.wenyujinY.H.ChenetC.Ling、廣西莪術C.kwangsiensisS.leeetC.F.Liang的干燥根莖，是一味重要的中藥材，別名為黑心姜、藍心姜、姜七，主要產于四川、福建、浙江、廣西等地，首載于《藥性論》。中醫理論認為，其味辛、苦，性溫，歸肝、脾經，具有行氣破血、消積止痛的功效。其臨床用于癥瘕積聚、經閉及心腹瘀痛、食積脘腹脹痛等癥狀。其主要成分莪術揮發油具有較好的抗腫瘤作用、抗早孕作用、抗菌作用、保肝作用以及抗炎作用等。莪術揮發油主要為倍半萜和倍半萜烯類化合物，包括莪術醇、莪術二酮、吉馬酮、β-欖香烯、呋喃二烯、莪術烯、新莪術二酮等。而莪術醇是主要的抗癌成分。莪術醇(Curcmol)，又名莪黃醇、姜黃環氧醇，為具有半縮酮的氫化奧類化合物，由五元環和七元環并合而成，其中的七元環通過半縮酮的氧橋又形成了一個五元環和六元環，因而使得三個環的張力變小，形成了具有剛性結構的較穩定的化合物，屬于倍半萜類化合物，莪術醇的化學結構式如下：已有研究表明：50μg/mL、100μg/mL的莪術醇作用于宮頸癌CASKI細胞24h，可阻滯細胞周期于G2/M期，并誘導部分細胞凋亡。電鏡下可見凋亡細胞及凋亡小體，且100μg/mL組細胞凋亡改變較50μg/mL組更明顯。莪術醇能明顯抑制CASKI細胞的體外增殖，且可阻滯CASKI細胞周期于G2/M期并誘導細胞凋亡。另外，莪術醇還具有抗菌、抗病毒、抗血栓、抗潰瘍、抗著床、抗早孕、抗銀屑、保肝及升白等作用?？梢?，莪術醇是一種很好的天然產物，但其也存在著一些缺點：1、莪術醇的水溶性及差，其在水中的溶解度僅為0.3％，極大地限制了實驗研究和臨床使用；2、莪術醇的抗腫瘤效果與傳統抗腫瘤化療藥物比還是有一定差距；3、局部注射，疼痛感較重；4、抗腫瘤的種類存在局限性。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術的目的在于提出一種莪術醇衍生物及其制備方法和應用，以提高莪術醇衍生物的水溶性、脂溶性和穩定性?；谏鲜瞿康模緦＠夹g提供的莪術醇衍生物的結構式如下：本專利技術還提供一種上述莪術醇衍生物的制備方法，包括以下步驟：以莪術醇與甘油為原料，先利用莪術醇與琥珀酸酐反應生成第一中間體，甘油與叔丁基二甲基硅氯烷反應生成第二中間體，再將第一中間體和第二中間體反應生成第三中間體，最后第三中間體脫保護反應得到目標化合物莪術醇衍生物。在本專利技術的一些實施例中，所述莪術醇衍生物的制備方法包括以下步驟：將琥珀酸酐和4-二甲氨基吡啶加入到莪術醇中，于50～80℃條件下回流反應，得到第一中間體以甘油原料，以叔丁基二甲基硅氯烷作為保護基團，反應得到第二中間體將第一中間體溶解于三氯甲烷中，然后加入第二中間體、二甲氨基吡啶和碳化二亞胺，反應后得到第三中間體在氮氣保護下，將四氫呋喃溶解到第三中間體中，然后滴加四丁基氟化銨，反應后得到莪術醇衍生物。在本專利技術的一些實施例中，所述第二中間體的制備過程包括以下步驟：將甘油和咪唑混合，在氮氣保護下加入四氫呋喃和叔丁基二甲基硅氯烷，-5～5℃條件下反應，得到第二中間體本專利技術還提供一種莪術醇衍生物納米粒子，包括上述莪術醇衍生物。本專利技術還提供一種藥物組合物，包括上述莪術醇衍生物和藥用載體。本專利技術還提供一種上述莪術醇衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。本專利技術還提供一種上述莪術醇衍生物在制備抗菌、抗病毒、抗血栓、抗潰瘍、抗著床、抗早孕、抗銀屑、保肝或者升白藥物中的應用。從上面所述可以看出，本專利技術以莪術醇與甘油為原料，保留莪術醇的結構骨架，對莪術醇8位上的羥基基團進行修飾，合成了新型的具有抗癌、抗菌、抗病毒等作用的莪術醇衍生物，合成方法簡便，產物純度高。與莪術醇比較而言，本專利技術提供的莪術醇衍生物具有以下優點：1、較好的水溶性與脂溶性；2、穩定性高。3、高效低毒。進一步地，與本專利技術合成的莪術醇衍生物相比較而言，本專利技術提供的莪術醇衍生物納米粒子具有以下優點：1、持續釋放的特性；2、生物利用度高。附圖說明圖1為本專利技術實施例的莪術醇衍生物納米粒子的體外釋放曲線圖；圖2為本專利技術實施例的莪術醇衍生物納米粒子透射電子顯微鏡；圖3為本專利技術實施例的莪術醇衍生物納米粒子的粒徑分布圖；圖4為本專利技術實施例的各樣品的UPLC色譜圖；圖5為本專利技術實施例的Cur-NS與Cur在大鼠體內的藥-時曲線圖；圖6為莪術醇及本專利技術的莪術醇衍生物的體外抗腫瘤活性測試結果。具體實施方式為使本專利技術的目的、技術方案和優點更加清楚明白，以下結合具體實施例，對本專利技術進一步詳細說明。本專利技術提供的莪術醇衍生物的結構式如下：本專利技術還提供一種制備上述莪術醇衍生物的方法，包括：以莪術醇與甘油為原料，先利用莪術醇與琥珀酸酐反應生成第一中間體A1，甘油與叔丁基二甲基硅氯烷(TBSCl)反應生成第二中間體A2，再將第一中間體A1和第二中間體A2反應生成第三中間體A3，最后第三中間體A3脫保護反應得到目標化合物莪術醇衍生物。具體地，所述莪術醇衍生物的合成路線如下：1、第一中間體A1的合成反應2、第二中間體A2的合成反應3、第三中間體A3的合成反應4、目標化合物莪術醇衍生物的合成反應可見，本專利技術根據莪術醇結構特性，選擇叔丁基二甲基硅氯烷作為保護基團得到第二中間體，合成第三中間體時選用二甲氨基吡啶和碳化二亞胺，本專利技術提供的莪術醇的制備方法具有合成方法簡便，產物純度高的優點。實施例11、制備第一中間體A1取22.5mg莪術醇(1N)于圓底燒瓶中，加入3ml過夜干燥氯仿攪拌溶解，分別加入27.3mg琥珀酸酐(3N)，2.2mg4-二甲氨基吡啶(即DMAP，0.2N)，于65℃下回流，每間隔1.5h加入1.1mg4-二甲氨基吡啶，TLC檢測至原料反應完全，冷卻至室溫，濃縮溶液，用石油醚-乙酸乙酯體積比15:1進行硅膠柱層析分離產物，得到淡黃色油狀物9.76mg，其為第一中間體A1，收率為19.6％。分子式為C19H28O5，HR-ESI-MSm/z:359.7500[M+Na]+。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:4.86(2H,s,H-14),2.66～2.62(4H,m,H-1′,2′),2.52(1H,d,J＝15.0Hz,H-9b),2.34(1H,m,H-9a),2.18(1H,t,J＝9.0,10.8Hz,H-1),2.14(1H,t,J＝12.6,12.6Hz,H-6b),1.94(1H,m,H-3b),1.88(1H,m,H-4),1.78(1H,m,H-11),1.67(2H,m,H-2),1.63(1H,m,H-7),1.49(1H,m,H-3a),1.28(1H,dd,J＝6.6,12.6Hz,H-6a),1.00(3H,d,J＝6.6Hz,H-12),0.94(3H,d,J＝6.6Hz,H-15),0.86(3H,d,J＝6.6Hz,H-13)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:176.7,169.5,144.5,113.3,109.4,89.8,54.6,51.6,39.5,36.9,33.5,30.9,30.4,29.4,28.6,28本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種莪術醇衍生物，其特征在于，結構式如下：

【技術特征摘要】
1.一種莪術醇衍生物，其特征在于，結構式如下：2.一種如權利要求1所述的莪術醇衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：以莪術醇與甘油為原料，先利用莪術醇與琥珀酸酐反應生成第一中間體，甘油與叔丁基二甲基硅氯烷反應生成第二中間體，再將第一中間體和第二中間體反應生成第三中間體，最后第三中間體脫保護反應得到目標化合物莪術醇衍生物。3.根據權利要求2所述的莪術醇衍生物的的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將琥珀酸酐和4-二甲氨基吡啶加入到莪術醇中，于50～80℃條件下回流反應，得到第一中間體以甘油原料，以叔丁基二甲基硅氯烷作為保護基團，反應得到第二中間體將第一中間體溶解于三氯甲烷中，然后加入第二中間體、二甲氨基吡啶和碳化二亞胺，反應后得到第三...

【專利技術屬性】
技術研發人員：田瑜，王義，尙海，許旭東，
申請(專利權)人：中國醫學科學院藥用植物研究所，
類型：發明
國別省市：北京;11