一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體及其制備方法。本發明專利技術首先通過化學共沉淀法將MFe

【技術實現步驟摘要】
一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體及其制備方法
本專利技術涉及新型藥物載體領域，特別涉及一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體及其制備方法。
技術介紹
癌癥正日益變為危害人類健康最嚴重的重大疾病。據世界衛生組織(WHO)報道，2012年全世界新發癌癥病例和死亡病例分別達到1400萬和820萬，其中中國新診斷癌癥病例為307萬，占全球總數的21.8％，癌癥死亡人數約220萬，占到全球癌癥死亡人數的26.9％?；A研究和有效治療被認為是治愈癌癥的關鍵環節和有效手段。與傳統的放療、化療和手術治療相比，靶向藥物載體對腫瘤細胞有高度選擇性，在治療過程中對正常細胞的毒副作用小，被認為是抗爭癌癥最有效的方法之一。自2010年AndreGeim和KonstantinNovoselov因石墨烯的研究獲得諾貝爾物理學獎以來，類石墨烯過渡金屬硫化物MS2(M＝Mo、W、Nb和Ta等)因其獨特的物理化學性質受到了人們的廣泛關注。其中，單層二硫化鎢具有獨特的片層結構、大的比表面積和顯著的電子特性，在催化劑、場效應晶體管和鋰離子電池方面表現出廣闊的應用空間，但在生物醫學領域的研究報道還比較少見。二硫化鎢具有和石墨烯類似的密排六方結構，層與層間通過弱的范德華力連接，并且可以通過簡單的液相剝離法、超聲輔助剝離法或鋰離子插層剝離法制備出穩定的單層或少層的二硫化鎢分散液，這為二硫化鎢納米片應用于生物醫學領域奠定了重要基礎。此外，Teo等人采用WST-8法和MTT法研究了二硫化鎢納米片對人肺泡上皮細胞(A549)的毒性效果。結果表明，A549細胞在樣品最大濃度400μg/mL時培育24h后仍保持80％以上的細胞存活率，證實單層二硫化鎢在高樣品濃度下對A549細胞仍表現出低的細胞毒性。重要的是，二硫化鎢具有大的比表面積，結合良好的水溶液分散性和低的細胞毒性使其在高效藥物載體方面呈現出良好的應用前景，這一觀點已被2014年AdvancedMaterials期刊上劉莊課題組首次報道的聚乙二醇功能化二硫化鎢納米片應用于腫瘤的光療和化療的研究工作所證實。盡管目前的藥物載體在提高藥物溶解度和延長血液循環時間等方面取得了重要的進展，但是靶向效率低下、載藥量不足、生物相容性不夠和缺乏可控釋放極大地限制了靶向藥物載體在癌癥治療領域的進一步應用。本專利技術旨在通過化學共沉淀法將MFe2O4(M＝Fe、Co和Ni)磁性納米粒子修飾在二硫化鎢納米片表面，繼而對磁性二硫化鎢納米片進行氨基功能化改性，然后以葉酸為靶向生物分子利用羧基和氨基形成酰胺鍵的反應對其進行靶向修飾，制備的功能化二硫化鎢納米片不僅具有高的靶向效率和高的抗腫瘤藥物負載量，而且可以實時追蹤藥物在體內的運輸和分布以及評估藥物對疾病的診療效果，這對于癌癥和其它重大疾病的有效治療具有重要的理論意義和臨床價值。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體及其制備方法，旨在通過在單層二硫化鎢納米片表面均勻修飾粒徑為4-15nm的MFe2O4(M＝Fe、Co和Ni)磁性納米粒子，繼而對磁性二硫化鎢納米片進行氨基功能化改性，然后利用羧基和氨基形成酰胺鍵的反應將葉酸連接在磁功能化二硫化鎢納米片，最后負載抗腫瘤模型藥物制備而成，制備工藝可控、反應條件溫和且利于規?；a，制得的葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體系統具有良好的水溶液分散性、優良的結構穩定性和高的抗腫瘤藥物負載量，該靶向藥物載體系統利用葉酸與癌細胞表面受體之間強烈的抗體-抗原相互作用，將裝載抗腫瘤藥物的功能化二硫化鎢通過細胞內吞作用特異性運至癌細胞當中，從而實現磁共振成像指導下的藥物靶向釋放和療效實時評估。為解決上述技術問題，本專利技術所采取的技術方案是：一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體，其特征在于：包括二硫化鎢納米片，均勻修飾在二硫化鎢納米片表面的MFe2O4磁性納米粒子，通過酰胺成鍵作用與被MFe2O4磁性納米粒子修飾后的磁功能化二硫化鎢納米片的表面連接的葉酸靶向分子，以及通過物理吸附和氫鍵作用負載在連接有葉酸靶向分子的葉酸靶向磁功能化二硫化鎢納米片上的抗腫瘤模型藥物，其中MFe2O4磁性納米粒子的M為Fe、Co、Ni元素中的一種。進一步的技術方案在于，所述二硫化鎢納米片厚度為0.3-1.5nm，其尺寸為0.5-5μm，所述MFe2O4納米粒子的直徑為4-15nm，其形狀為球形或六面體狀。進一步的技術方案在于，所述的抗腫瘤模型藥物為順鉑、卡鉑、泰素、紫杉醇、喜樹堿、5-氟尿嘧啶、表柔比星、吉西他濱、丙卡巴肼、環磷酰胺、柔紅霉素、絲裂霉素、普卡霉素、道諾霉素、鹽酸阿霉素中的一種或多種。進一步的技術方案在于，所述的一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：(1)磁功能化二硫化鎢納米片的制備將二硫化鎢粉末加入去離子水中，超聲振蕩0.5-12h，將成比例計量的三價鐵鹽和二價M鹽完全溶解于去離子水中，用氮氣鼓泡法將其攪拌均勻后升溫至60℃，逐漸滴加堿性調節劑使反應體系pH值為10-14，反應0.5-2h后加熱至90℃，繼續反應1-4h，加入與二硫化鎢納米片成比例計量的氨基改性劑，機械攪拌或超聲振蕩1-4h，其反應產物用無水乙醇醇洗三次，離心分離，置于真空干燥箱中干燥24h，得到磁功能化二硫化鎢納米片；(2)葉酸靶向磁功能化二硫化鎢納米片的制備將磁功能化二硫化鎢納米片分散于2-(N-嗎啉)乙磺酸緩沖溶液中，加入與磁功能化二硫化鎢納米片成比例計量的催化劑后機械攪拌或超聲振蕩0.5-1h，接著加入與磁功能化二硫化鎢納米片成比例計量的葉酸，在30℃下氮氣氛圍中機械攪拌或超聲振蕩6-24h,其反應產物用無水乙醇醇洗三次，離心分離，真空干燥24h即得葉酸靶向磁功能化二硫化鎢納米片；(3)葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體的制備將成比例計量的葉酸靶向磁功能化二硫化鎢納米片和抗腫瘤藥物分散于磷酸鹽緩沖溶液中，在30℃下氮氣氛圍中機械攪拌或超聲振蕩4-24h，其反應產物用磷酸鹽緩沖溶液沖洗三次，離心分離，真空干燥24h即得葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體。進一步的技術方案在于，所述葉酸靶向分子與磁功能化二硫化鎢納米片的質量比為1:2-1:6，所述抗腫瘤藥物與葉酸靶向磁功能化二硫化鎢納米片的質量比為1:1-1:5。進一步的技術方案在于，所述步驟(1)中所使用的氨基改性劑為γ-氨基丙基三乙氧基硅烷、γ-氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷、L-半胱氨酸、聚甲烯酰胺、聚乙亞胺或聚天冬酰胺中的一種，其中二硫化鎢納米片和氨基改性劑的質量比為1:1-20:1。進一步的技術方案在于，所述步驟(1)中所使用的三價鐵鹽為鐵的硝酸鹽、氯化物、硫酸鹽、草酸鹽、醋酸鹽、硝酸鹽水合物、氯化物水合物、硫酸鹽水合物、草酸鹽水合物、醋酸鹽水合物中的一種，所使用的二價M鹽為M的硝酸鹽、氯化物、硫酸鹽、草酸鹽、醋酸鹽、硝酸鹽水合物、氯化物水合物、硫酸鹽水合物、草酸鹽水合物、醋酸鹽水合物中的一種或多種，其中三價鐵鹽和二價M鹽的摩爾比為1:0.5-1:1.9。進一步的技術方案還在于，所述步驟(2)中所使用的催化劑為N,N'-二環己基碳酰亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/N-羥基丁二酰亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體，其特征在于：包括二硫化鎢納米片，均勻修飾在二硫化鎢納米片表面的MFe

【技術特征摘要】
1.一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體，其特征在于：包括二硫化鎢納米片，均勻修飾在二硫化鎢納米片表面的MFe2O4磁性納米粒子，通過酰胺成鍵作用與被MFe2O4磁性納米粒子修飾后的磁功能化二硫化鎢納米片的表面連接的葉酸靶向分子，以及通過物理吸附和氫鍵作用負載在連接有葉酸靶向分子的葉酸靶向磁功能化二硫化鎢納米片上的抗腫瘤模型藥物，其中MFe2O4磁性納米粒子的M為Fe、Co、Ni元素中的一種。2.根據權利要求1所述的一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體，其特征在于：所述二硫化鎢納米片厚度為0.3-1.5nm，其尺寸為0.5-5μm，所述MFe2O4磁性納米粒子的直徑為4-15nm，其形狀為球形或六面體狀。3.根據權利要求1所述的一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體，其特征在于：所述的抗腫瘤模型藥物為順鉑、卡鉑、泰素、紫杉醇、喜樹堿、5-氟尿嘧啶、表柔比星、吉西他濱、丙卡巴肼、環磷酰胺、柔紅霉素、絲裂霉素、普卡霉素、道諾霉素、鹽酸阿霉素中的一種或多種。4.根據權利要求1-3任一項權利要求所述的一種葉酸靶向磁功能化二硫化鎢藥物載體的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：(1)磁功能化二硫化鎢納米片的制備將二硫化鎢粉末加入去離子水中，超聲振蕩0.5-12h，將成比例計量的三價鐵鹽和二價M鹽完全溶解于去離子水中，用氮氣鼓泡法將其攪拌均勻后升溫至60℃，逐漸滴加堿性調節劑使反應體系pH值為10-14，反應0.5-2h后加熱至90℃，繼續反應1-4h，加入與二硫化鎢納米片成比例計量的氨基改性劑，機械攪拌或超聲振蕩1-4h，其反應產物用無水乙醇醇洗三次，離心分離，置于真空干燥箱中干燥24h，得到磁功能化二硫化鎢納米片；(2)葉酸靶向磁功能化二硫化鎢納米片的制備將磁功能化二硫化鎢納米片分散于2-(N-嗎啉)乙磺酸緩沖溶液中，加入與磁功能化二硫化鎢納米片成比例計量的催化劑后機械攪拌或超聲振蕩0.5-1h，接著加入與磁功能化二硫化鎢納米片成比例計量的葉酸，在30℃下氮氣氛圍...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王光碩，馬瑩瑩，周培涵，劉文波，
申請(專利權)人：河北工程大學，
類型：發明
國別省市：河北,13