米諾環素緩釋制劑制造技術

本發明專利技術提供一種米諾環素緩釋制劑，其特征在于，由可降解生物薄膜與米諾環素形成，所述可降解生物薄膜是以聚乙二醇單甲醚為引發劑、以左旋丙交酯和ε?己內酯為單體開環聚合而得的聚乙二醇?聚丙交酯?聚己內酯無規共聚物，所述無規共聚物的數均分子量在8.0×10

Minocycline sustained release preparation

The invention provides a sustained-release preparation of minocycline, characterized by biodegradable film and minocycline formation, the biodegradable film is polyethylene glycol monomethyl ether as initiator, L-lactide and epsilon caprolactone monomer ring opening polymerization of polyethylene glycol polylactide polycaprolactone the random copolymer, the copolymer number average molecular weight of 8 x 10

【技術實現步驟摘要】
米諾環素緩釋制劑
本專利技術涉及一種米諾環素緩釋制劑。
技術介紹
牙周炎是口腔科常見病，是人類失牙的主要原因。對于輕度牙周炎主要為機械治療。隨著病情的進展，牙周組織破壞日益嚴重，牙周袋變深，單純機械治療很難達到滿意效果，其存在于牙齦組織內或牙體組織內的致病菌很難清除完全。近年來，抗生素應用于牙周炎的治療已越來越受到關注，局部緩釋藥物的治療成為一種新型的治療方法。鹽酸米諾環素是臨床上常用的牙周炎局部緩釋藥物,為高效、速效、長效的半合成四環素新制劑，耐藥菌少、抗菌譜廣、抗菌活性強，易滲透，具有獨特的藥物釋放特點，是四環素族抗生素中抗菌活性最強且血藥有效時間最長的一種。對各類牙周炎的致病菌均高度敏感，且能抑制膠原活性，促進組織愈合，具有廣闊的應用與發展空間。王銀甫[1]通過研究證實,鹽酸米諾環素軟膏遇水變硬后形成帶有網孔樣的被膜，有利于更好地在牙周袋內緩慢釋放，且可保持局部高濃度穩定達7天，同時還可使牙槽骨的破壞速度大幅減慢，以達到長效治療目的。聚己內酯(PCL)、聚丙交酯(PLLA)是常見的生物可降解聚酯，具備良好的機械性能、可共混性、生物相容性和降解性。聚乙二醇單甲醚(mPEG)作為良好的親水性聚合物，其生物相容性好，無毒，免疫原性低，可通過腎臟排出體外。許亮亮等[2]采用沉淀法合成了兩親性聚己內酯-乙二醇-丙交酯(PCELA)三嵌段共聚物，但該文獻中，制備得到的是共聚物的納米膠束，而不是生物薄膜，而且沒有涉及將共聚物用于緩釋制劑，更沒有涉及體外釋放性、成膜性等的研究。陳紅麗[3]等使用PEG6000合成了聚己內酯/聚氧乙烯/聚丙交酯三元共聚物，共聚物的不同單體的比例為14/14/72，25/25/50，該文獻也沒有涉及將共聚物用于緩釋制劑，而且該文獻只研究了共聚物的生物降解性，沒有涉及共聚物的成膜性、口腔中的釋放性等的研究。ZhengZhang[4]等合成了三嵌段共聚物(聚己內酯-丙交酯)-聚乙二醇-(聚己內酯-丙交酯)，即PCLA-PEG-PCLA，該文獻研究了該聚合物的生物安全性能、降解性能和預防術后粘連的屏障作用，沒有涉及共聚物的成膜性、載藥性及緩釋性。現有技術文獻[1]王銀甫.鹽酸米諾環素軟膏和替硝唑局部用藥治療牙周炎的療效對比分析[J].中國醫藥科學,2011,1(24):87-88.[2]許亮亮,陳強,李利,等.聚己內酯/聚乙二醇/聚丙交酯兩親性共聚物納米膠束的制備與表征[J].材料導報,2006,20(11):131-133.[3]陳紅麗，貝建中，王身國.生物降解高分子-聚己內酯/聚氧乙烯/聚丙交酯三元共聚物水解行為的研究[J].高分子學報,2000,(5):626-631.[4]ZhengZhang,JianNi,LiangChen,etal.BiodegradableandthermoreversiblePCLA-PEG-PCLAhydrogelasabarrierforpreventionofpost-operativeadhesion.Biomaterials,2011,32(21):4725-4736.
技術實現思路
專利技術要解決的技術問題本專利技術旨在開發一種具有良好的緩釋作用的米諾環素緩釋制劑。用于解決上述技術問題的方案專利技術人發現，以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為引發劑，左旋丙交酯(L-LA)和己內酯(ε-CL)為單體開環聚合制備的mPEG-P(LLA-co-CL)(聚乙二醇單甲醚-聚丙交酯-聚己內酯)無規共聚物，當該聚合物的數均分子量控制在8.0×104～9.0×104的范圍內，L-LA和ε-CL的重復單元的比例為3比1時，可得到具有一定親水性和良好的力學強度、同時兼具良好的載藥性能和藥物釋放性能的可降解生物薄膜，由該可降解生物薄膜可以制得具有良好的緩釋作用的米諾環素緩釋制劑。具體而言，本專利技術包括以下內容。1.一種米諾環素緩釋制劑，其特征在于，由可降解生物薄膜與米諾環素形成，所述可降解生物薄膜是以聚乙二醇單甲醚為引發劑、以左旋丙交酯和ε-己內酯為單體開環聚合而得的聚乙二醇-聚丙交酯-聚己內酯無規共聚物，所述無規共聚物的數均分子量在8.0×104～9.0×104的范圍內，且具有如下(1)所示的結構式：其中，左旋丙交酯單元和ε-己內酯單元的比例為3比1。2.如上述(1)所述的米諾環素緩釋制劑，所述米諾環素以米諾環素的藥學上可接受的鹽的形式提供。3.如上述(2)所述的米諾環素緩釋制劑，所述米諾環素的藥學上可接受的鹽的形式是鹽酸米諾環素。4.如上述(1)-(3)中任一項所述的米諾環素緩釋制劑，其特征在于，所述引發劑聚乙二醇單甲醚為mPEG4000。5.如上述(1)-(3)中任一項所述的米諾環素緩釋制劑，其特征在于，所述共聚物的分子量分布為1.5。6.如上述(1)-(3)中任一項所述的米諾環素緩釋制劑，其特征在于，所述共聚物的數均分子量為8.1×104。7.如上述(1)-(3)中任一項所述的米諾環素緩釋制劑，其特征在于，載藥量為5wt％-10wt％。8.一種米諾環素緩釋制劑的制備方法，其特征在于，稱取可降解生物薄膜與米諾環素的藥學上可接受的鹽，分別溶于氯仿和甲醇中，充分混勻后靜置，待氣泡除盡后鋪膜于聚四氟乙烯板上，室溫干燥后脫膜，所述可降解生物薄膜是以聚乙二醇單甲醚為引發劑、以左旋丙交酯和ε-己內酯為單體開環聚合而得的聚乙二醇-聚丙交酯-聚己內酯無規共聚物，所述無規共聚物的數均分子量在8.0×104～9.0×104的范圍內，且具有如下(1)所示的結構式：其中，左旋丙交酯單元和ε-己內酯單元的比例為3比1。9.如上述(8)所述的米諾環素緩釋制劑的制備方法，其特征在于，所述米諾環素的藥學上可接受的鹽為鹽酸米諾環素。10.如上述(8)或(9)所述的米諾環素緩釋制劑的制備方法，其特征在于，所述共聚物的數均分子量為8.1×104。專利技術效果通過本專利技術，可以提供一種具有良好的緩釋效果的米諾環素緩釋制劑,所述米諾環素緩釋制劑具有可生物降解的薄膜，該種薄膜具有一定親水性和良好的力學強度、同時兼具良好的載藥性能和藥物釋放性能。附圖說明圖1是mPEG-P(LLA-co-CL)的1HNMR圖譜圖2是鹽酸米諾環素、聚合物和載藥膜的紅外光譜圖a表示鹽酸米諾環素，b表示聚合物,c表示載藥膜圖3是不同倍數下載藥膜表面的掃描電子顯微鏡(SEM)圖A:54倍，B:1000倍，C:2000倍，D:4000倍圖4是不同倍數下拉伸后的載藥膜表面的掃描電鏡(SEM)圖A:54倍，B:1000倍，C:2000倍，D:4000倍圖5是共聚物1制得的鹽酸米諾環素緩釋制劑的抑菌圈實驗結果A表示對致齲菌變形鏈球菌(S.m)的抑菌環，B表示對具核梭桿菌(F.n)的抑菌環圖6是載藥膜的激光共聚焦實驗結果圖A、B表示載藥膜對具核梭桿菌生物膜的抗菌作用(A:0wt％,B:10wt％)，C、D表示0wt％載藥膜對變形鏈球菌的抗菌作用(C:浮游菌，D:生物膜)，E、F表示10wt％載藥膜對變形鏈球菌的抗菌作用(E:浮游菌，F:生物膜)。具體實施方式以下，參照附圖詳細說明本專利技術的具體實施方式。另外，本專利技術的實施方式并不限定于下述實施方式，本領域技術人員可以在本專利技術的技術構思范圍內進行各種改變和替換。實施例一、mPEG-P(LLA-co-CL)聚合物的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種米諾環素緩釋制劑，其特征在于，由可降解生物薄膜與米諾環素形成，所述可降解生物薄膜是以聚乙二醇單甲醚為引發劑、以左旋丙交酯和ε?己內酯為單體開環聚合而得的聚乙二醇?聚丙交酯?聚己內酯無規共聚物，所述無規共聚物的數均分子量在8.0×10

【技術特征摘要】
1.一種米諾環素緩釋制劑，其特征在于，由可降解生物薄膜與米諾環素形成，所述可降解生物薄膜是以聚乙二醇單甲醚為引發劑、以左旋丙交酯和ε-己內酯為單體開環聚合而得的聚乙二醇-聚丙交酯-聚己內酯無規共聚物，所述無規共聚物的數均分子量在8.0×104～9.0×104的范圍內，且具有如下(1)所示的結構式：其中，左旋丙交酯單元和ε-己內酯單元的比例為3比1。2.如權利要求1所述的米諾環素緩釋制劑，所述米諾環素以米諾環素的藥學上可接受的鹽的形式提供。3.如權利要求2所述的米諾環素緩釋制劑，所述米諾環素的藥學上可接受的鹽的形式是鹽酸米諾環素。4.如權利要求1-3中任一項所述的米諾環素緩釋制劑，其特征在于，所述引發劑聚乙二醇單甲醚為mPEG4000。5.如權利要求1-3中任一項所述的米諾環素緩釋制劑，其特征在于，所述共聚物的分子量分布為1.5。6.如權利要求1-3中任一項所述的米諾環素緩釋制劑，其特征在于，所述共...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張修銀，郎美東，黃爭美，王申春，馬曉飛，韓智慧，
申請(專利權)人：上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院，
類型：發明
國別省市：上海,31