配合物、其制備方法及水凝膠技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種配合物，由藥物與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的聚合物配合形成。本發(fā)明專利技術(shù)的聚合物包含端氨基化的聚乙二醇單甲醚引發(fā)得到的式(I)結(jié)構(gòu)的聚氨基酸或由端氨基化的聚乙二醇引發(fā)得到的式(II)結(jié)構(gòu)的聚氨基酸。本發(fā)明專利技術(shù)所述聚氨基酸的PEG鏈段和聚氨基酸鏈段均具有不同的聚合度，可以通過調(diào)節(jié)嵌段比例，以及乙酯基團(tuán)與羧基的比例，獲得具有不同結(jié)構(gòu)的嵌段聚合物，以及不同相變溫度的水凝膠。本發(fā)明專利技術(shù)提供的嵌段聚合物具有多種調(diào)節(jié)手段，使得形成的溫度敏感型水凝膠的可調(diào)節(jié)性好，擴(kuò)充了對(duì)溫度敏感型水凝膠相變行為的調(diào)節(jié)手段，有利于該類型溫度敏感水凝膠進(jìn)一步的應(yīng)用。

Coordination compound, preparation method and hydrogel thereof

The present invention provides a compound formed by the coordination of a drug with a polymer having a formula (I) or formula (II) structure. The polymer of the present invention comprises an amino terminated polyethylene glycol monomethyl ether, a poly amino acid initiated by a formula (I) structure, or a poly amino acid initiated by an amino terminated polyethylene glycol (II) structure. The PEG segment of the invention of poly amino acid and poly amino acid chains with different polymerization degrees, can be adjusted by the block ratio, and the ratio of ethyl groups and carboxyl groups, obtained copolymers with different structures, and hydrogels with different phase change temperature. The invention provides a block copolymer with a variety of means of regulation, so that the temperature sensitive hydrogel formed the good adjustability and expand the means of regulation on the phase behavior of temperature sensitive hydrogels, is conducive to the further application of type of temperature sensitive hydrogel.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
配合物、其制備方法及水凝膠
本專利技術(shù)涉及一種高分子材料
，尤其涉及配合物、其制備方法及水凝膠。
技術(shù)介紹
由于實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)過快，造成了相對(duì)于正常生理組織更高的間質(zhì)壓力及流體壓力，促使化療過程中不宜于在局部形成有效的藥物濃度；另外腫瘤組織的微環(huán)境復(fù)雜，也是影響藥物擴(kuò)散的重要原因。但靜脈注射給藥的方法因化療藥物毒副作用大，無法僅通過提高藥物劑量的方法來維持藥物在病灶部位的有效濃度。腫瘤局部化療是增加藥物病灶部位有效濃度，克服生理性給藥障礙的有效方法，近年來受到廣泛的研究和關(guān)注。目前，已有植入性片劑等在臨床應(yīng)用，但固體藥物制劑的植入手術(shù)操作復(fù)雜，不僅易導(dǎo)致出血、感染等并發(fā)癥，還會(huì)促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。溫度敏感水凝膠是一種重要的物理凝膠類型，因其操作簡(jiǎn)便、可注射、成膠條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，已在藥物載體、3D細(xì)胞培養(yǎng)、組織工程等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。作為藥物載體，溫度敏感水凝膠能夠在局部提供一個(gè)類似于藥物倉(cāng)庫(kù)的作用，不僅可以持續(xù)提供有效的藥物濃度，而且在空間上更直接的將藥物遞釋到病灶部位，相對(duì)于全身治療，更加直接有效，特別對(duì)于毒副作用較大的藥物，是一種非常有發(fā)展?jié)摿Φ慕o藥手段。但對(duì)于該類型的藥物載體來說，前期的藥物爆釋行為是一個(gè)不容忽視的問題，這不僅會(huì)使水凝膠載體的作用被削弱，影響治療效果，而且前期爆釋的藥物會(huì)造成較大的局部組織毒性。因此，減少藥物爆釋行為，實(shí)現(xiàn)藥物的釋放的可控性，對(duì)于發(fā)揮水凝膠載體優(yōu)勢(shì)是非常必要的。順鉑藥物在我國(guó)屬于常用化療藥物之一，具有抗癌譜廣、療效確切等特點(diǎn)，臨床用于卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌及成骨肉瘤等多種實(shí)體腫瘤均能顯示療效。但由于其副作用大往往給病人造成巨大的心理和生理的傷害。如果能夠?qū)崿F(xiàn)該類藥物的局部緩釋治療，對(duì)于減少病人全身治療的副作用、提高病人生活質(zhì)量以及改善晚期病人腫瘤壓迫等均具有很好的潛在應(yīng)用價(jià)值和社會(huì)效益。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
有鑒于此，本專利技術(shù)要解決的技術(shù)問題在于提供一種配合物，本專利技術(shù)提供的配合物形成的水凝膠具有緩釋作用。本專利技術(shù)提供了一種配合物，由藥物與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的聚合物配合形成，其中，所述藥物為鉑類藥物；所述R1獨(dú)立的選自-CH2-、-(CH2)2；R2獨(dú)立的選自H離子、金屬陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子；m、n、x、y、p、q為聚合度，10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。優(yōu)選的，所述鉑類藥物選自順鉑，其次可選擇：卡鉑、奧沙利鉑、洛鉑和奈達(dá)鉑中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述藥物占所述配合物的質(zhì)量百分比為0.01％～30％。優(yōu)選的，所述聚合物占所述配合物的質(zhì)量百分比為2％～40％。優(yōu)選的，所述R2選自選自氫離子、鈉離子、鉀離子鎂離子及其亞群、氨基酸離子或銨離子。本專利技術(shù)提供了一種配合物的制備方法，包括以下步驟：藥物與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的聚合物在水性介質(zhì)中發(fā)生配合反應(yīng)，生成配合物；其中，所述藥物為鉑類藥物；所述R1獨(dú)立的選自-CH2-、-(CH2)2；R2獨(dú)立的選自H離子、金屬陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子；m、n、x、y、p、q為聚合度，10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。優(yōu)選的，所述反應(yīng)溫度為0～37℃。優(yōu)選的，所述水性介質(zhì)為水、生理鹽水、緩沖溶液、組織培養(yǎng)液或體液。本專利技術(shù)提供了一種水凝膠，包括上述技術(shù)方案所述的配合物。優(yōu)選的，所述水凝膠還包括調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)節(jié)劑選自山梨醇、多糖、羥甲基纖維素鈉、甘油、丙二醇、甘露醇、膠原和明膠中的一種或幾種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)提供了一種配合物，由藥物與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的聚合物配合形成，所述藥物選自鉑類藥物、烷化劑類藥物和蛋白多肽類藥物中的一種或幾種；其中，所述R1獨(dú)立的選自-CH2-、-(CH2)2；R2獨(dú)立的選自H離子、金屬陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子；m、n、x、y、p、q為聚合度，10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。本專利技術(shù)的聚合物包含端氨基化的聚乙二醇單甲醚引發(fā)得到的式(I)結(jié)構(gòu)的聚氨基酸或由端氨基化的聚乙二醇引發(fā)得到的式(II)結(jié)構(gòu)的聚氨基酸。本專利技術(shù)所述聚氨基酸的PEG鏈段和聚氨基酸鏈段均具有不同的聚合度，可以通過調(diào)節(jié)嵌段比例，以及乙酯基團(tuán)與羧基的比例，獲得具有不同結(jié)構(gòu)的嵌段聚合物，以及不同相變溫度的水凝膠。本專利技術(shù)提供的嵌段聚合物具有多種調(diào)節(jié)手段，使得形成的溫度敏感型水凝膠的可調(diào)節(jié)性好，擴(kuò)充了對(duì)溫度敏感型水凝膠相變行為的調(diào)節(jié)手段，有利于該類型溫度敏感水凝膠進(jìn)一步的應(yīng)用。同時(shí)，水凝膠材料除了含有谷氨酸乙酯鏈段外，還通過谷氨酸、賴氨酸、天冬氨酸的引入，增加了羧基、氨基等活性功能基團(tuán)，這些基團(tuán)可以通過與藥物分子之間的靜電作用、配位作用以及共價(jià)鍵合等相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)水溶性藥物的釋放行為的調(diào)節(jié)，減少藥物的突釋行為；這有利于通過該凝膠載體實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物在體內(nèi)的緩釋作用。本專利技術(shù)提供的水凝膠具有良好的生物相容性和生物可降解性，其降解周期為2周～數(shù)月，有利于其作為藥物載體在體內(nèi)的進(jìn)一步應(yīng)用，而且降解得到的產(chǎn)物為氨基酸、乙醇和聚乙二醇，可被機(jī)體吸收或者通過體內(nèi)代謝排出體外，對(duì)人體基本無害；因此，該水凝膠具有廣闊的應(yīng)用前景。附圖說明圖1為本專利技術(shù)實(shí)施例1制備的嵌段聚合物的核磁共振氫譜圖；圖2為本專利技術(shù)實(shí)施例2制備的嵌段聚合物的核磁共振氫譜圖；圖3為本專利技術(shù)實(shí)施例6獲得順鉑配合物水凝膠相圖；圖4為本專利技術(shù)實(shí)施例7獲得順鉑配合物水凝膠SEM微觀結(jié)構(gòu)圖；圖5為實(shí)施例8獲得順鉑配合物水凝膠的流變學(xué)研究結(jié)果；圖6為實(shí)施例9獲得順鉑配合物水凝膠的細(xì)胞MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果。具體實(shí)施方式本專利技術(shù)提供了一種配合物，由藥物與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的聚合物配合形成，其中，所述R1獨(dú)立的選自-CH2-、-(CH2)2；R2獨(dú)立的選自H離子、金屬陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子；m為聚合度，10≤m≤227，優(yōu)選為20≤m≤185，更優(yōu)選為30≤m≤115；n為聚合度，10≤n≤226；優(yōu)選為20≤n≤180，更優(yōu)選為30≤n≤112；x為聚合度，1≤x≤100；優(yōu)選為5≤x≤80；更優(yōu)選為3≤x≤50；y為聚合度，1≤y≤50；優(yōu)選為2≤y≤40；更優(yōu)選為3≤y≤30；p為聚合度，2≤p≤50；優(yōu)選為2≤p≤40；更優(yōu)選為3≤p≤30；q為聚合度，2≤q≤50；優(yōu)選為2≤q≤40；更優(yōu)選為3≤q≤30。本專利技術(shù)所述藥物為鉑類藥物；優(yōu)選選自順鉑，其次可選擇：卡鉑、奧沙利鉑、洛鉑和奈達(dá)鉑中的一種或幾種。本專利技術(shù)的藥物不限于鉑類藥物，也可以與其他化療藥物、生物治療藥物中的一種或幾種等聯(lián)用。在本專利技術(shù)中，所述藥物占所述配合物的質(zhì)量百分比優(yōu)選為0.01％～30％；更優(yōu)選為1％～25％；最優(yōu)選為4％～20％。所述聚合物占所述配合物的質(zhì)量百分比優(yōu)選為2％～40％；更優(yōu)選5％～30％；最優(yōu)選為6％～25％。在本專利技術(shù)中，R2獨(dú)立的選自H離子、金屬陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子；優(yōu)選選自氫離子、鈉離子、鉀離子鎂離子及其亞群、氨基酸離子或銨離子。本專利技術(shù)提供的配合物的分子量?jī)?yōu)選為500～20000，更優(yōu)選為1000～10000，最優(yōu)選為1500～6000。PEG鏈段所占聚合物質(zhì)量比優(yōu)選為10％～90％，更優(yōu)選為30％～70％，最優(yōu)選為40％～60％本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種配合物，由藥物與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的聚合物配合形成，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種配合物，由藥物與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的聚合物配合形成，其中，所述藥物為鉑類藥物；所述R1獨(dú)立的選自-CH2-、-(CH2)2；R2獨(dú)立的選自H離子、金屬陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子；m、n、x、y、p、q為聚合度，10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，所述鉑類藥物選自順鉑，其次可選擇：卡鉑、奧沙利鉑、洛鉑和奈達(dá)鉑中的一種或幾種。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的配合物，其特征在于，所述藥物占所述配合物的質(zhì)量百分比為0.01％～30％。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，所述聚合物占所述配合物的質(zhì)量百分比為2％～40％。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，所述R2選自選自氫離子、鈉離子、鉀離子鎂離子及其亞群、氨基酸離子或銨離子。6.一種配...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：賀超良，于雙江，陳學(xué)思，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：吉林,22