一種穿心蓮內酯磺化物的藥物組合物及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯及其鹽、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯及其鹽、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯及其鹽組合物及其制備方法，本發明專利技術采用酸性水溶液實現穿心蓮內酯的結構重排，然后采用磺化試劑進行磺化反應，獲得的穿心蓮內酯磺化物比硫酸磺化度高，且大大提高了磺化產物的純度。本發明專利技術很好的克服了現有濃硫酸磺化的不足，具有條件溫和，后處理簡單，產品純度高，生產成本低，工藝簡便，是一項具有經濟性、先進性、實用性的發明專利技術成果。

【技術實現步驟摘要】
一種穿心蓮內酯磺化物的藥物組合物及其制備方法
本專利技術屬于有機合成領域，具體是涉及17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯及其鹽、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯及其鹽、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯及其鹽組合物的合成方法。
技術介紹
穿心蓮內酯(andrographolide)為穿心蓮(Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees)中的二萜類化合物，分子式：C20H30O5，為無色方晶或長方形結晶，m.p.230-232℃，[α]D-112.7°(C,0.53，MeOH)。味極苦，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、吡啶，微溶于氯仿、乙醚，難溶于水及石油醚。因穿心蓮內酯不溶于水，給制備液體制劑帶來了困難，目前，已有多種方法被用來轉化穿心蓮內酯成各種衍生物，以改善穿心蓮內酯的水溶性。一般提取穿心蓮內酯后制備成各種水溶性衍生物的注射液，如與亞硫酸鈉加硫酸或與亞硫酸氫鈉發生加成反應，制得的水溶性磺酸鹽，亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯(蓮必治注射液)，琥珀酸半酯單鉀鹽，穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽精制而成14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽(炎琥寧注射液)或14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯單鉀鹽，但上述鹽在水中溶解度、穩定性不是特別好。
技術實現思路
本專利技術要解決的技術問題是尋找一種新的水溶性穿心蓮內酯磺化物及其組合物，該磺化物及含有該磺化物的組合物的制備方法，所制得的化合物、組合物純度高。且大大提高了磺化得率，且很好的克服了現有濃硫酸磺化的不足，具有條件溫和，后處理簡單，產品純度高，生產成本低，工藝簡便。本專利技術屬于有機合成領域，具體是涉及一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯及其鹽、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯及其鹽和17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯及其鹽組合物的合成方法。通過優選酸性水溶液、萃取有機溶劑、磺化試劑、磺化試劑比例、磺化反應溫度及非質子性溶劑，采用采用48％氫溴酸溶液重排、0-10℃反應2h、乙酸乙酯萃取及調pH析出工藝制備的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯中間體B得率最高達90％；采用氯磺酸磺化、磺化試劑與中B的摩爾比例為1:1～6:1、磺化反應溫度控制在5-15℃及二氧六環為非質子性溶劑工藝制備的組合物得率達80％以上。本專利技術的合成路線如下：R為H；或者R可以為鈉、鉀或NH4本專利技術包括以下步驟：[1]在反應釜中加入酸性水溶液，將穿心蓮內酯原料加入上述酸性水溶液中，攪拌并控制溫度反應1～20小時。優選的，酸性水溶液選自氫溴酸、濃硫酸、冰醋酸、三氟乙酸、鹽酸、硝酸、氫氟酸、氫碘酸、高氯酸或氯酸酸性水溶液；優選的，酸性水溶液的濃度為10％～90％；更優選的，酸性水溶液為氫溴酸水溶液，氫溴酸的濃度為30％～70％；優選的，穿心蓮內酯原料與酸水溶液的比例按重量g：體積mL為1:1～1:20；更優選的，穿心蓮內酯與氫溴酸水溶液的比例按重量g：體積mL為1:1～1:5；優選的，攪拌速度為70～200rpm；優選的，反應液溫度為-10℃-40℃；更優選的，反應液溫度為5℃-20℃；優選的，攪拌反應時間為1～20小時；更優選的，攪拌反應時間為1～5小時。[2]反應液過濾，濾液加水稀釋，有機溶劑萃取，有機層濃縮至稠膏；或濾液中先加入有機溶劑，邊攪拌邊加入堿性溶液調節pH，繼續攪拌，過濾、收集過濾物。優選的，加入的水與穿心蓮內酯原料的比例按重量比為1:1～5:1；優選的，有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；更優選的，有機溶劑為乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；優選的，堿性溶液選自碳酸氫鈉/鉀、碳酸鈉/鉀、氫氧化鈉/鉀或氫氧化銨；更優選的，堿性溶液為碳酸氫鈉/鉀；優選的，加入堿性溶液調pH為5.0～9.0；更優選的，加入堿性溶液調pH為5.0～7.0；優選的，攪拌時間為1～20小時更優選的，攪拌時間為4～10小時。[3]步驟[2]中的稠膏或過濾物干燥，即得中間體B。優選的，干燥方式為真空干燥；優選的，干燥方式為冷凍真空干燥。[4]干燥后中間體B溶解于非質子性溶劑中。優選的，非質子性溶劑選自二氧六環、甲苯、乙醚、四氯化碳、乙二醇二甲醚、甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二氯甲烷、N-N二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙腈；更優選的，非質子性溶劑為二氧六環；優選的，17-氫-9-去氫穿心蓮內酯原料與非質子性溶劑的比例按重量g：體積mL為1:4～1:16；更優選的，17-氫-9-去氫穿心蓮內酯原料與非質子性溶劑的比例按重量g：體積mL為1:4～1:8。[5]將磺化試劑溶解于另一份非質子性溶劑中，配成磺化試劑溶液。優選的，磺化試劑選自氯磺酸、氟磺酸、溴磺酸、濃硫酸或三氧化硫有機堿鹽；更優選的，磺化試劑為氯磺酸；優選的，磺化物試劑與17-氫-9-去氫穿心蓮內酯原料的摩爾比例為1:1～6:1；更優選的，磺化物試劑與17-氫-9-去氫穿心蓮內酯原料的摩爾比例為1:1～3:1；優選的，磺化試劑與非質子性溶劑的比例按重量g：體積mL為1:1～1:6；更優選的，磺化試劑與非質子性溶劑的比例按重量g：體積mL為1:1～1:3。[6]將步驟5)磺化試劑溶液加到步驟4)中，攪拌并控制溫度進行反應。優選的，攪拌速度為60～200rpm；優選的，控制反應液溫度為-10-40℃；更優選的，控制反應液溫度為5-15℃；優選的，攪拌反應時間為1～20小時；更優選的，攪拌反應時間為1～5小時。[7]反應液加水稀釋，濃縮至相對密度1.05～1.30；或反應液中先加入堿性溶液調節pH，后加水稀釋，濃縮至相對密度1.05～1.30。更優選的，濃縮液密度為1.05～1.20。優選的，加入的水與17-氫-9-去氫穿心蓮內酯原料比例按重量比為1:1-5:1；優選的，堿性溶液選自碳酸氫鈉/鉀、碳酸鈉/鉀、氫氧化鈉/鉀或氫氧化銨；更優選的，堿性溶液為碳酸氫鈉/鉀；優選的，堿性液調節pH為5～9；優選的，堿性液調節pH為5～7。[8]有機溶劑萃取，萃取水層溶液繼續濃縮至相對密度1.05～1.30。優選的，機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；更優選的，有機溶劑為乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；優選的，17-氫-9-去氫穿心蓮內酯原料與有機溶劑之比為1:10-1:20(g：ml)；優選的，萃取次數為2-5次；更優選的，濃縮液密度1.10～1.20。[9]濃縮液中邊攪拌邊加入乙醇，靜置，過濾，優選的，加入乙醇后溶液中乙醇的濃度為70％～90％；更優選的，加入乙醇后溶液中乙醇的濃度為80％～90％；優選的，靜置溫度為-10℃～40℃；更優選的，靜置溫度為-10℃～20℃；優選的，靜置時間1～48小時；更優選的，靜置時間12～48小時。[10]濾液濃縮至稠膏，真空干燥，即得穿心蓮內酯磺化物組合物。優選的，濃縮采用減壓真空濃縮，濃縮溫度為50-75℃，真空≤-0.85mpa；優選的，干燥采用冷凍真空干燥；優選的，穿心蓮內酯磺化物組合物主要由17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯及其鹽、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯及其鹽、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯及其鹽三種成分組本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種17?氫?9?去氫穿心蓮內酯?3,19?二硫酸酯及其鹽、17?氫?9?去氫穿心蓮內酯?3?硫酸酯及其鹽、17?氫?9?去氫穿心蓮內酯?19?硫酸酯及其鹽的組合物的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：1)?將酸性水溶液加入到反應釜中；2)?將穿心蓮內酯原料加入上述酸性水溶液中，攪拌并控制溫度反應；3)?過濾；4)?濾液中加水稀釋，有機溶劑萃取，有機層濃縮至稠膏；或濾液中先加入有機溶劑，邊攪拌邊加入堿性溶液調節pH，繼續攪拌，過濾、收集過濾物；5)?步驟4）的稠膏或過濾物干燥，即得中間體B；6)?將中間體B溶解在非質子性溶劑中；7)?將磺化試劑溶解于另一份非質子性溶劑中，配成磺化試劑溶液；8)?將步驟7）磺化試劑溶液加入到步驟6）中，攪拌并控制溫度進行反應；9)?反應液加水稀釋，濃縮至相對密度1.05~1.30；或反應液中先加入堿性溶液調節pH，后加水稀釋，濃縮至相對密度1.05~1.30；10)?有機溶劑萃取，萃取水層溶液繼續濃縮至相對密度1.05~1.30；11)?濃縮液中邊攪拌邊加入乙醇，靜置，過濾；12)?濾液濃縮、干燥，即得穿心蓮內酯磺化物組合物，所述穿心蓮內酯磺化物組合物主要由17?氫?9?去氫穿心蓮內酯?3,19?二硫酸酯及其鹽、17?氫?9?去氫穿心蓮內酯?3?硫酸酯及其鹽、17?氫?9?去氫穿心蓮內酯?19?硫酸酯及其鹽三種成分組成。...

【技術特征摘要】
1.一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯及其鹽、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯及其鹽、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯及其鹽的組合物的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：1)將酸性水溶液加入到反應釜中；2)將穿心蓮內酯原料加入上述酸性水溶液中，攪拌并控制溫度反應；3)過濾；4)濾液中加水稀釋，有機溶劑萃取，有機層濃縮至稠膏；或濾液中先加入有機溶劑，邊攪拌邊加入堿性溶液調節pH，繼續攪拌，過濾、收集過濾物；5)步驟4）的稠膏或過濾物干燥，即得中間體B；6)將中間體B溶解在非質子性溶劑中；7)將磺化試劑溶解于另一份非質子性溶劑中，配成磺化試劑溶液；8)將步驟7）磺化試劑溶液加入到步驟6）中，攪拌并控制溫度進行反應；9)反應液加水稀釋，濃縮至相對密度1.05~1.30；或反應液中先加入堿性溶液調節pH，后加水稀釋，濃縮至相對密度1.05~1.30；10)有機溶劑萃取，萃取水層溶液繼續濃縮至相對密度1.05~1.30；11)濃縮液中邊攪拌邊加入乙醇，靜置，過濾；12)濾液濃縮、干燥，即得穿心蓮內酯磺化物組合物，所述穿心蓮內酯磺化物組合物主要由17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯及其鹽、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯及其鹽、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯及其鹽三種成分組成。2.根據權利要求1的方法，其中步驟1）中所述酸性水溶液選自氫溴酸、濃硫酸、冰醋酸、三氟乙酸、鹽酸、硝酸、氫氟酸、氫碘酸、高氯酸或氯酸酸性水溶液。3.根據權利要求1的方法，其中步驟1）中所述酸性水溶液濃度為10%-90%。4.根據權利要求1的方法，其中步驟2）中穿心蓮內酯原料與酸水溶液的比例按重量g：體積mL為1:1~1:20。5.根據權利要求1的方法，其中步驟2）反應液的溫度為-10℃-40℃。6.根據權利要求1的方法，其中步驟2）中攪拌的時間為1小時~20小時。7...

【專利技術屬性】
技術研發人員：高大新，愈亞鈞，劉堯奇，王章偉，湯新乾，胡曉強，袁小明，王振，
申請(專利權)人：江西青峰藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：江西,36