一種紫杉烷類化合物及其中間體的制備方法技術

本發明專利技術提供了一種紫杉烷類化合物及其中間體的制備方法，一種TPI?287中間體A的制備方法，本發明專利技術從原料10?脫乙酰基巴卡亭III(又稱10?DAB)的起始步驟入手，首先保護了10?DAB的C?7位羥基，然后進行選擇性氧化反應，得到了TPI?287中間體A，為后續步驟提供了良好的基礎，解決了中間體收率低且純化困難等問題，本發明專利技術提供的制備方法反應步驟較為簡單，反應條件可控，反應原料廉價易得，而且具有較高的收率，適合規模化大生產。本發明專利技術制備的TPI?287中間體A作為合成TPI?287的關鍵中間體，可進一步用于制備具有抗癌活性的潛在抗癌藥物TPI?287。

【技術實現步驟摘要】
一種紫杉烷類化合物及其中間體的制備方法
本專利技術屬于藥物化合物及其中間體合成
，涉及一種紫杉烷類化合物及其中間體的制備方法，尤其涉及一種TPI-287及其中間體的制備方法。
技術介紹
紫杉烷類化合物是從植物中得到的一大類天然產物，而紫杉醇作為這類化合物的明星分子，最初也是從植物中提取后純化得到的。隨著紫杉烷類化合物的增多，對已發現的化合物進行結構改造，以提高生物活性、降低毒副作用，尋找療效、耐受性更好、吸收更容易的類似物成為新的研究熱點。TPI-287，分子式為C46H63NO15，具有式A所示結構。TPI-287是繼紫杉醇(Paclitaxel)、多西他賽(Docetaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)后的第三代紫杉烷類抗癌藥，可用于對多種藥物產生耐藥性的頑固性實體瘤的治療，目前正處于臨床研究階段。近三十年來，世界癌癥發病率以年均3％～5％的速度遞增，癌癥已成為人類第一位死因，如何有效預防和治療癌癥一直是醫學研究的重點課題。與紫杉醇、多西他賽等紫杉烷類抗癌藥一樣，TPI-287具有促進微管蛋白聚合，穩定微管并抑制其解聚的特性。體外細胞實驗研究發現，TPI-287可以對乳腺癌、子宮癌及非小細胞肺癌等細胞系產生抑制作用，起到與其它紫杉烷類及大環內酯類抗癌藥物類似的療效。TPI-287在特定的動物腫瘤移植模型中表現出抑制腫瘤生長的特性，其優勢在于，TPI-287有能力避開普通的抗藥機制，具有更好的耐藥性，還可滲透通過血-腦屏障，滲透中樞神經系統。TPI-287作為治療多發性實體瘤耐藥的換代產品，其市場前景廣闊。目前，關于TPI-287的合成方法報道較少，通常都是10-脫乙酰基巴卡亭III(又稱10-DAB)作為起始原料，進行后續合成的，得到目標化合物TPI-287的，但往往存在中間體收率低且純化困難，最終造成母環10-DAB的利用率低，成本高，不適用于工業化生產；或是其他反應物結構復雜，副反應多，影響收率，導致側鏈使用量大，不利于節約成本等等問題。因此，通過對TPI-287及其中間體化合物的合成方法進行研究，為TPI-287的合成提供不同的可能性，得到更適用于工業化生產的TPI-287及其中間體的合成方法具有重要的意義，也是領域內具有前瞻性的生產企業和一線研究人員亟待解決的問題。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術要解決的技術問題在于提供一種TPI-287及其中間體的制備方法，本專利技術提供的制備方法反應步驟較為簡單，反應條件可控，反應原料廉價易得，而且具有較高的收率，適合規模化大生產。本專利技術提供了一種TPI-287中間體A的制備方法，包括以下步驟：1)在有機堿的作用下，將10-脫乙酰基巴卡亭III與羥基保護劑進行縮合反應，得到式(II)所示結構的化合物；所述10-脫乙酰基巴卡亭III具有式(I)所示的結構；其中，R為羥基保護基；2)在氧化劑的作用下，將上述步驟得到的式(II)所示結構的化合物進行氧化反應，得到TPI-287中間體A；所述TPI-287中間體A具有式(III)所示的結構；其中，R為羥基保護基。優選的，所述有機堿包括吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、嗎啉和N-甲基嗎啉中的一種或多種；所述羥基保護劑包括氯甲酸三氯乙酯和/或硅醚類保護劑；所述10-脫乙酰基巴卡亭III與所述羥基保護劑的摩爾比為1：(1～2)；所述10-脫乙酰基巴卡亭III與所述有機堿的摩爾比為1：(3～8)；所述縮合反應的溫度為20～40℃；所述縮合反應的時間為20～30h。優選的，所述氧化反應包括Dess-Martin氧化、TPAP-NMO氧化、TEMPO氧化、Swern氧化、Oppenauer氧化、Moffatt-Pfitzner氧化、Sarett氧化或Corey-Kim氧化；所述氧化劑包括Dess-Martin氧化劑、TPAP/NMO氧化劑、TEMPO、DMSO、(CH3)2CO、PCC氧化劑、無水氯化銅和醋酸銅中的一種或多種；所述式(II)所示結構的化合物與所述氧化劑的摩爾比為1：(1.2～5)；所述氧化反應的溫度為0～30℃；所述氧化反應的時間為0.5～10h。本專利技術提供了一種TPI-287中間體B的制備方法，包括以下步驟：A)將上述技術方案任意一項所述的TPI-287中間體A和還原劑在有機溶劑中進行選擇性還原反應，得到式(IV)所示結構的化合物；其中，R為羥基保護基；B)在有機堿的作用下，將上述步驟得到的式(IV)所示結構的化合物和乙酰化試劑經過乙酰化反應后，得到式(V)所示結構的化合物；其中，R為羥基保護基；C)在酸性條件下，將式(V)所示結構的化合物脫保護后，得到TPI-287中間體B；所述TPI-287中間體B具有式(VI)所示的結構；優選的，所述還原劑包括NaBH4、LiBH4和LiAlH4中的一種或多種；所述TPI-287中間體A與所述還原劑的摩爾比為1：(2～3)；所述有機溶劑包括甲醇、乙醇和四氫呋喃中的一種或多種；所述還原反應的溫度為-10～30℃；所述還原反應的時間為0.5～5h。優選的，所述有機堿包括吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、嗎啉和N-甲基嗎啉中的一種或多種；所述式(IV)所示結構的化合物與所述有機堿的摩爾比為1：(2～5)；所述乙酰化試劑包括乙酰氯、乙酸酐和冰乙酸中的一種或多種；所述式(IV)所示結構的化合物與乙酰化試劑的摩爾比為1：(2～3)；所述乙酰化反應的溫度為-20～25℃；所述乙酰化反應的時間為10～30h。優選的，所述酸性條件由HF-TEA、HF-Pyr、CF3COOH、PTSA和CSA中的一種或多種提供；所述酸性條件為pH值小于等于4；所述脫保護的時間為3～20h；所述脫保護的溫度為20～60℃。本專利技術提供了一種TPI-287中間體C的制備方法，包括以下步驟：將上述技術方案任意一項所述的TPI-287中間體B、式(VII)所示結構的化合物和有機酸進行反應后，得到TPI-287中間體C；所述TPI-287中間體C具有式(VIII)所示的結構；9、根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機酸包括CSA、PTSA和TFA中的一種或多種；所述TPI-287中間體B、所述式(VII)所示結構的化合物與有機酸的摩爾比為1：(5～10)：(0.05～0.1)；所述反應的時間為2～8h；所述反應的溫度為-20～30℃。本專利技術還提供了一種TPI-287的制備方法，包括以下步驟：將上述技術方案任意一項所述的TPI-287中間體C經過偶聯和脫保護后，得到TPI-287。本專利技術提供了一種TPI-287中間體A的制備方法，包括以下步驟，首先在有機堿的作用下，將10-脫乙酰基巴卡亭III與羥基保護劑進行縮合反應，得到式(II)所示結構的化合物；所述10-脫乙酰基巴卡亭III具有式(I)所示的結構；其中，R為羥基保護基；然后在氧化劑的作用下，將上述步驟得到的式(II)所示結構的化合物進行氧化反應，得到TPI-287中間體A；所述TPI-287中間體A具有式(III)所示的結構；其中，R為羥基保護基。與現有技術相比，本專利技術針對現有的TPI-287的合成過程中，存在中間體收率低且純化困難，以及其他反應物結構復雜，副反應多，影響收率等問題，本專利技術從原料10-脫乙酰基巴卡亭III(又稱本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種TPI?287中間體A的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：1)在有機堿的作用下，將10?脫乙酰基巴卡亭III與羥基保護劑進行縮合反應，得到式(II)所示結構的化合物；所述10?脫乙酰基巴卡亭III具有式(I)所示的結構；

【技術特征摘要】
1.一種TPI-287中間體A的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：1)在有機堿的作用下，將10-脫乙酰基巴卡亭III與羥基保護劑進行縮合反應，得到式(II)所示結構的化合物；所述10-脫乙酰基巴卡亭III具有式(I)所示的結構；其中，R為羥基保護基；2)在氧化劑的作用下，將上述步驟得到的式(II)所示結構的化合物進行氧化反應，得到TPI-287中間體A；所述TPI-287中間體A具有式(III)所示的結構；其中，R為羥基保護基。2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機堿包括吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、嗎啉和N-甲基嗎啉中的一種或多種；所述羥基保護劑包括氯甲酸三氯乙酯和/或硅醚類保護劑；所述10-脫乙酰基巴卡亭III與所述羥基保護劑的摩爾比為1：(1～2)；所述10-脫乙酰基巴卡亭III與所述有機堿的摩爾比為1：(3～8)；所述縮合反應的溫度為20～40℃；所述縮合反應的時間為20～30h。3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氧化反應包括Dess-Martin氧化、TPAP-NMO氧化、TEMPO氧化、Swern氧化、Oppenauer氧化、Moffatt-Pfitzner氧化、Sarett氧化或Corey-Kim氧化；所述氧化劑包括Dess-Martin氧化劑、TPAP/NMO氧化劑、TEMPO、DMSO、(CH3)2CO、PCC氧化劑、無水氯化銅和醋酸銅中的一種或多種；所述式(II)所示結構的化合物與所述氧化劑的摩爾比為1：(1.2～5)；所述氧化反應的溫度為0～30℃；所述氧化反應的時間為0.5～10h。4.一種TPI-287中間體B的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：A)將權利要求1～3任意一項所述的TPI-287中間體A和還原劑在有機溶劑中進行選擇性還原反應，得到式(IV)所示結構的化合物；其中，R為羥基保護基；B)在有機堿的作用下，將上述步驟得到的式(IV)所示結構的化合物和乙酰化試劑經過乙酰化反應后，得到式(V)所示結構的化合物；其中，R為羥基保護基；C...

【專利技術屬性】
技術研發人員：郭欽園，蔡琴，吳秋強，姚全興，
申請(專利權)人：重慶泰潤制藥有限公司，重慶惠源醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：重慶,50