京尼平衍生物及在制備防治神經(jīng)退行性疾病藥物中的應用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種京尼平衍生物的醫(yī)藥新用途，具體為在制備防治神經(jīng)退行性疾病藥物中的應用。如結(jié)構(gòu)式（I）所示，本發(fā)明專利技術(shù)所述的京尼平衍生物通過H2O2誘導PC12細胞氧化損傷模型及PD動物模型試驗證實其具有顯著的神經(jīng)保護作用，在制備預防和治療神經(jīng)退行性疾病相關(guān)藥物中具有重要應用前景。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
京尼衍生物及其在制備防治神經(jīng)退行性疾病藥物中的應用
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是一類京尼衍生物及其在制備防治神經(jīng)退行性疾病藥物中的應用。
技術(shù)介紹
隨著人口老齡化的加劇，神經(jīng)退行性疾病已經(jīng)成為中老年人群中發(fā)病率最高的疾病，不僅給患者自身帶來巨大的病痛，也給家庭和社會造成了嚴重的經(jīng)濟和精神負擔。神經(jīng)退行性疾病是大腦和脊髓的細胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)，其代表性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森綜合征、多發(fā)性硬化癥等，迄今為止其發(fā)病機制尚未闡明。目前應用于神經(jīng)退行性疾病預防和治療的臨床藥物種類很多，包括擬多巴胺類藥物、中樞膽堿受體阻斷藥等，但在臨床應用中僅能緩解癥狀，治療效果有限并且副作用較多。因此，開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的新型藥物具有十分重大的意義。以天然活性成分作為先導化合物開發(fā)研究新藥是目前尋找新藥的重要途徑。京尼平屬于環(huán)烯醚萜類化合物，是中藥梔子苷(京尼平苷)經(jīng)β-葡萄糖苷酶水解后的產(chǎn)物。早在傳統(tǒng)的中藥報道中，中草藥梔子就具有益智開竅、緩解老年癡呆功效；隨后的研究發(fā)現(xiàn)，京尼平還具有促進海馬神經(jīng)元細胞中的神經(jīng)突生長，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關(guān)的阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病發(fā)揮作用。京尼平具有保肝利膽、抗炎、抗腫瘤、抗血栓、治療糖尿病等廣泛的藥理效應，尤其在神經(jīng)保護方面具有顯著的藥理作用。然而由于京尼平母體結(jié)構(gòu)中C-3位、C-10位羥基與半縮醛的影響，導致其在生理溶液中穩(wěn)定性較差、脂溶性低、血腦屏障通透性及生物利用度較差，限制了其藥理作用的發(fā)揮。因此，本專利技術(shù)研究和開發(fā)一種穩(wěn)定性好、脂溶性高且具有神經(jīng)保護活性的京尼平衍生物，為制備防治神經(jīng)退行性疾病提供了一種新的藥物來源。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一類具有神經(jīng)保護作用的化合物。具體地說，本專利技術(shù)提供了一類具有神經(jīng)保護作用的京尼平衍生物。本專利技術(shù)是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：一種式(Ⅰ)的化合物、其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自1-6個碳的烷基、1-20個碳的芳香基、1-6個碳的雜環(huán)、2-6個碳原子的鏈烷酰氨基、1-6個碳原子的鏈烷磺?；蛘?-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；R2、R3、R4、R5和R6選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、三氟甲基、五氟乙基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、或者2-6個碳原子烷酰氧基；R2、R3、R4、R5和R6中的一種或任意幾種取代基的基團可以與苯環(huán)稠和形成取代或未取代的稠環(huán)化合物；R2、R3、R4、R5和R6中的任一取代基的基團也可以不與苯環(huán)稠和形成取代或未取代的稠環(huán)化合物；當R1、R2、R3、R4、R5或R6為1-6個碳的烷基時，烷基上可以沒有取代基，也可以有部分取代；上述結(jié)構(gòu)中3,4,5位的立體構(gòu)型分別為R構(gòu)型或S構(gòu)型(即3,4,5位的立體構(gòu)型中至少有一位為R構(gòu)型，其余為S構(gòu)型；或者全部為R構(gòu)型；或者全部為S構(gòu)型)。術(shù)語“雜環(huán)”包括飽和的含有雜原子的環(huán)基和雜芳基，指單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)體系，其中環(huán)上一個或多個原子可以獨立任選地被雜原子所取代，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，包括芳香族類。一個或多個環(huán)上的氫原子獨立任選地被一個或多個本專利技術(shù)所描述的取代基所取代。其中一些實施例是，“雜環(huán)”基團是3-7元環(huán)的單環(huán)(1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團，當所述的環(huán)為三元環(huán)時，其中只有一個雜原子)，或7-10元的雙環(huán)(4-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團)。本專利技術(shù)中所使用的術(shù)語“烷氧基”，涉及到烷基，像本專利技術(shù)所定義的，通過氧原子連接到主要的碳鏈上。這樣的實例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，叔丁氧基等。術(shù)語“烷基?；卑ㄍ榛〈聂驶鶊F，其中烷基和酰基基團具有如本專利技術(shù)所述的含義。這樣的實例包括，但并不限于，甲?；阴；?，丙?；?，丁?；宥□；?。術(shù)語“烷氧?；卑ㄍ檠趸〈孽；?，其中烷氧基和酰基基團具有如本專利技術(shù)所述的含義。這樣的實例包括，但并不限于，甲氧基?；?，乙氧基?；?，丙氧基?；⊙趸；?，叔丁氧基酰基等。進一步，本專利技術(shù)提供了一種化合物，選自下列化合物：3-異丙氧基-7-(苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-甲基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(4-甲基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(4-甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3-氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(4-氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-溴苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3-溴苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3-硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(4-硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-碘苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2,4-二甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3,4-二甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2,5-二氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2,6-二氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3,4-二氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-氟-6-甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-乙氧基-7-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-丙氧基-7-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-正丁氧基-7-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丁氧基-7-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-叔丁氧基-7-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-叔丁氧基-7-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-正戊氧基-7-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-苯乙氧基-7-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-苯丙氧基-7-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平。各化合物的結(jié)構(gòu)式如下表所示：本專利技術(shù)的另一個目的在于提供上述任一的化合物、其藥學上可接受的鹽在制備防治(預防或/和治療)神經(jīng)退行性疾病藥物中的應用。所述神經(jīng)退行性疾病是帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、共濟失調(diào)毛細血管擴張癥的一種疾病或多種疾病。本專利技術(shù)還提供了一種藥物組合物，包含①，以及②、③、④中的至少一種物質(zhì)；所述①為上述任一的化合物、其藥學上可接受的鹽；所述②為藥學上可接受的載體；所述③為佐劑；所述④為媒介物。上述藥物組合物是以京尼平衍生物為活性成分，并且該藥物還可與一種或多種在藥學上可接受的藥用輔料成分(載體、佐劑或媒介物等)配制使用，該藥物可以按照醫(yī)藥領(lǐng)域的常規(guī)方法制成注射劑、本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種式（Ⅰ）的化合物、其藥學上可接受的鹽，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種式（Ⅰ）的化合物、其藥學上可接受的鹽，（Ⅰ）其中，R1選自1-6個碳的烷基、1-20個碳的芳香基、1-6個碳的雜環(huán)、2-6個碳原子的鏈烷酰氨基、1-6個碳原子的鏈烷磺?；蛘?-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；R2、R3、R4、R5和R6選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、三氟甲基、五氟乙基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的烷?；籖2、R3、R4、R5和R6中的一種或任意幾種取代基的基團可以與苯環(huán)稠和形成取代或未取代的稠環(huán)化合物；R2、R3、R4、R5和R6中的任一取代基的基團也可以不與苯環(huán)稠和形成取代或未取代的稠環(huán)化合物；當R1、R2、R3、R4、R5或R6為1-6個碳的烷基時，烷基上可以沒有取代基，也可以有部分取代；上述結(jié)構(gòu)中3,4,5位的立體構(gòu)型分別為R構(gòu)型或S構(gòu)型。2.一種化合物，選自下列化合物：3-異丙氧基-7-(苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-甲基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(4-甲基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(4-甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3-氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(4-氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-溴苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3-溴苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3-硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(4-硝基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-碘苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2,4-二甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3,4-二甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2,5-二氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2,6-二氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(3,4-二氯苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰氧基)甲基京尼平；3-異丙氧基-7-(2-氟-6-甲氧基苯甲...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李青山，梁泰剛，苗俊秋，陳景潤，崔東曉，閆超群，韓玲革，
申請(專利權(quán))人：山西醫(yī)科大學，
類型：發(fā)明
國別省市：山西,14