一種阿普斯特的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種阿普斯特的制備方法，利用中間體(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨經(jīng)氧化反應制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨，再與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐反應制備阿普斯特。該方法通過手性誘導的方式，利用空間位阻在制備中間體(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨時引入手性中心。相比于現(xiàn)有技術(shù)避免了利用N-乙酰基-L-亮氨酸進行拆分的步驟，簡化了合成路線，收率高，成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

A preparation method of the Apusite

The invention discloses a preparation method of Apusite, the intermediate (1S) -1- (3- -4- ethoxy methoxy phenyl) -2- (methylsulfinyl) B ammonia was prepared by oxidation of -1- (3- (1S) -4- ethoxy methoxy phenyl) -2- (methyl sulfonyl) B ammonia and 3- acetyl phthalic anhydride was prepared by the reaction of Apusite two. By chiral induction, the chiral center is introduced by using steric hindrance in the preparation of intermediate (1S) -1- (3- ethoxy -4- methoxy phenyl) -2- (methyl sulfonyl) ethyl ammonium. Compared with the prior art, the steps of using N- acetyl -L- leucine to split are avoided, and the synthesis route is simplified, the yield is high, the cost is low, and the utility model is suitable for industrialized production.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種阿普斯特的制備方法
本專利技術(shù)屬于藥物合成
，具體涉及一種阿普斯特的制備方法。
技術(shù)介紹
阿普斯特(apremilast)是Celgene研發(fā)的PDE4抑制劑，臨床應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎等多個適應癥。結(jié)節(jié)病是一種病因未明的疾病，其特點是在一個或多個器官中存在肉芽腫，可能是急性的也可能是慢性的。大量資料表明，免疫機制在疾病的發(fā)病機制中很重要，經(jīng)臨床試驗證明阿普斯特在治療成人活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)時具有較好的安全性和有效性，被FDA批準為治療PsA的藥物。EvaluatePharma預測2018年阿普斯特銷售額將超過12億美元。阿普斯特化學結(jié)構(gòu)式如下式I所示：其化學名稱為(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1,3-二酮。現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開的阿普斯特合成方法如下：美國專利US20100324108A1和中國專利CN102781443A所用的阿普斯特合成路線如下所示：此方法需要利用N-乙酰基-L-亮氨酸對外消旋中間體1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨進行成鹽拆分，工藝過程收率低，成本較高。
技術(shù)實現(xiàn)思路
為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本專利技術(shù)提供一種阿普斯特的制備方法。本專利技術(shù)的技術(shù)方案如下：一種阿普斯特的制備方法，包括以下步驟：1)式IV所示中間體(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨經(jīng)氧化反應制得式V所示化合物(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨：2)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐反應制備阿普斯特(式I)：上述阿普斯特的制備方法中，步驟1)所用氧化劑優(yōu)選為高錳酸鉀、高錳酸鈉；更優(yōu)選為高錳酸鉀。上述阿普斯特的制備方法中，步驟1)的氧化反應溫度為-10℃至40℃；優(yōu)選為0℃至30℃。上述阿普斯特的制備方法中，步驟1)所用反應溶劑優(yōu)選為丙酮、丁酮；更優(yōu)選為丙酮。上述阿普斯特的制備方法中，步驟1)的氧化反應時間為1～5小時；優(yōu)選為1.5～3小時。上述阿普斯特的制備方法中，步驟1)所用氧化劑與中間體IV的摩爾比為0.8～2.0∶1；優(yōu)選為1.0～1.5∶1。上述阿普斯特的制備方法中，步驟2)反應時間為3～12小時；優(yōu)選為6～8小時。上述阿普斯特的制備方法中，步驟2)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1∶1.0～1.5；優(yōu)選為1∶1.1～1.3。上述阿普斯特的制備方法中，步驟2)反應完成后用堿性飽和水溶液對產(chǎn)物進行洗滌，然后結(jié)晶得阿普斯特。所述堿性飽和水溶液可以是飽和碳酸鈉、飽和碳酸鉀、飽和碳酸氫鈉、飽和碳酸氫鉀；優(yōu)選為飽和碳酸鈉。上述阿普斯特的制備方法中，中間體IV可以通過下述方法制備得到：以二甲亞砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)為原料，在烷基鋰存在下，利用有機錫催化劑在合成過程中與Lewis堿原料形成配位鍵，從而達到空間誘導、手性合成的目的，制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)。如下式所示：其中，所用有機錫催化劑優(yōu)選為R3SnCl，R表示烷基或芳基，優(yōu)選為C1～C12的烷基或芳基，更優(yōu)選為C1～C6的直鏈或支鏈烷基。所述有機錫催化劑例如三丁基氯化錫、三丙基氯化錫，更優(yōu)選為三丁基氯化錫。所述烷基鋰表示為R'Li，其中R'表示直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基，優(yōu)選為C1～C12的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選為C1～C6的直鏈或支鏈烷基。所述烷基鋰最優(yōu)選為正丁基鋰。上述制備式IV化合物的方法中，反應溶劑為非質(zhì)子性有機溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環(huán)；優(yōu)選為四氫呋喃。反應溫度為-10℃至60℃；優(yōu)選為0℃至20℃。上述制備式IV化合物的方法具體操作是：先將二甲亞砜和烷基鋰單獨反應一段時間，然后加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有機錫催化劑繼續(xù)反應，得到所述阿普斯特中間體。其中，二甲亞砜與烷基鋰單獨反應時反應溫度最優(yōu)選為0～5℃，加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有機錫催化劑后自然升溫到15～20℃進行反應。二甲亞砜與烷基鋰的單獨反應時間優(yōu)選為0.5-3小時，更優(yōu)選為1-1.5小時。加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有機錫催化劑反應一段時間(通常1～3小時)后，加水繼續(xù)保溫反應8-16小時(優(yōu)選為10-12小時)。本專利技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)勢：1.本專利技術(shù)提供一種利用中間體IV制備阿普斯特的方法。2.本專利技術(shù)以化合物IV為原料，通過氧化等步驟實現(xiàn)了阿普斯特的制備。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)沒有成鹽拆分步驟，提高了工藝總收率，降低了成本。3.本專利技術(shù)提供的制備阿普斯特方法收率較理想，所用原料均為常用試劑，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。具體實施方式以下通過實施例對本專利技術(shù)作進一步說明，但這并非是對本專利技術(shù)的限制，本領域技術(shù)人員根據(jù)本專利技術(shù)的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本專利技術(shù)的基本思想，均在本專利技術(shù)的范圍之內(nèi)。實施例1：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)的制備反應瓶中加入400mL四氫呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亞砜，攪拌下降溫至0℃到5℃，加入溫度同樣為0℃到5℃的1.6M正丁基鋰正已烷溶液500mL(0.8mol)，攪拌反應1.5小時，再加入置于450mL四氫呋喃里的179.0g(0.55mol)三丁基氯化錫和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，攪拌0.5小時，自然升溫至15℃到20℃反應2小時，加入1000mL純化水，繼續(xù)保溫在15℃到20℃反應12小時。停止反應，將反應液中所得的固體過濾，依次用純化水、正已烷、四氫呋喃各100mL洗滌濾餅。經(jīng)干燥得類白色固體109.6g，按化合物III計算摩爾收率85.2％，HPLC純度為98.1％，ee值97.3％。實施例2：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)的制備反應瓶中加入400mL四氫呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亞砜，攪拌下降溫至0℃到5℃，加入溫度同樣為0℃到5℃的1.6M正丁基鋰正已烷溶液500mL(0.8mol)，攪拌反應1.5小時，再加入置于450mL四氫呋喃里的179.0g(0.55mol)三丁基氯化錫和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，攪拌0.5小時，自然升溫至15℃到20℃反應2小時，加入1000mL純化水，繼續(xù)保溫在15℃到20℃反應10小時。停止反應，將反應液中所得的固體過濾，依次用純化水、正已烷、四氫呋喃各100mL洗滌濾餅。經(jīng)干燥得類白色固體107.9g，按化合物III計算摩爾收率83.9％，HPLC純度為97.9％，ee值97.1％。實施例3：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)的制備反應瓶中加入600mL丙酮、77.2g(0.3mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)攪拌本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種阿普斯特的制備方法，包括以下步驟：1)式IV所示中間體(1S)?1?(3?乙氧基?4?甲氧基苯基)?2?(甲基亞磺酰基)乙氨經(jīng)氧化反應制得式V所示化合物(1S)?1?(3?乙氧基?4?甲氧基苯基)?2?(甲基磺酰基)乙氨：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種阿普斯特的制備方法，包括以下步驟：1)式IV所示中間體(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨經(jīng)氧化反應制得式V所示化合物(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨：2)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐反應制得阿普斯特：2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)氧化反應所用氧化劑為高錳酸鉀或高錳酸鈉。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)氧化反應的溫度為-10℃至40℃；優(yōu)選為0℃至30℃。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所用反應溶劑為丙酮或丁酮。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)氧化反應時間為1-5小時；優(yōu)選為1.5-3小時。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所用氧化劑與式IV所示中間體的摩爾比為0.8～2.0∶1；優(yōu)選為1.0～1.5∶1...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：付彪，王鳳琳，羅利，
申請(專利權(quán))人：北大方正集團有限公司，重慶西南合成制藥有限公司，北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：北京,11