一種C-4位硫代吡唑類化合物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種C?4位硫代吡唑類化合物的制備方法。以酰基乙酸乙酯類化合物、芳基肼類化合物和硫酚類化合物為原料，DMSO為溶劑，碘單質(zhì)為催化劑，在60℃～90℃條件下反應(yīng)18h～30h，高效合成出C?4位硫代吡唑類化合物。本發(fā)明專利技術(shù)制備方法是一種通用的方法，適合于合成各種C?4位硫代吡唑類化合物及衍生物，對芳環(huán)上的多種官能團具有高的普適性，具有反應(yīng)條件溫和、成本低、環(huán)境污染小、產(chǎn)率高、官能團兼容性好及分離純化方便等優(yōu)勢。

A method for preparing C 4 thio pyrazole compounds

The invention discloses a method for preparing a C 4 thio pyrazole compounds. The acyl ethyl acetate compounds, aryl hydrazines and thiophenol compounds as raw materials, DMSO as solvent and iodine as catalyst at 60 to 90 DEG C to react under the condition of 18h ~ 30h, C 4 efficient synthesis of thio pyrazole compounds. The preparation method of the invention is a general method for the synthesis of various C 4 thio pyrazole compounds and derivatives with high universality for various functional groups on the aromatic ring, with mild reaction conditions, low cost, small environmental pollution, high yield, good compatibility and purification of functional groups convenience.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種C-4位硫代吡唑類化合物的制備方法
本專利技術(shù)屬于合成化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種C-4位硫代吡唑類化合物的制備方法。
技術(shù)介紹
含硫化合物在生物活性產(chǎn)物、藥物農(nóng)用化學(xué)品和功能材料中廣泛存在。因此，在當(dāng)今有機化學(xué)領(lǐng)域，找到一種新穎、有效的構(gòu)建C-S鍵的方法十分必要。在過去的幾十年里，過渡金屬催化的C-S鍵構(gòu)建反應(yīng)已經(jīng)被廣泛的研究，已經(jīng)被證明是一種高效的合成方法。在這一方面，鈀、鐵、銅催化下的硫醇或二硫化物與鹵代芳烴、類鹵化物或芳基硼酸的交叉偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)成為了一種通用的構(gòu)建C-S鍵的方法。最近幾年，過渡金屬催化或者無金屬催化下，通過C-H鍵的硫化過程來合成C-S鍵也已被廣泛研究。在這些研究中，不同的硫化試劑，比如芳基磺酰肼、二芳基二硫醚、芳基磺酰氯、亞磺酸、亞磺酸鈉等被廣泛應(yīng)用。但是，這些硫化試劑均需要無水條件或者通過多步反應(yīng)來進行合成目標(biāo)產(chǎn)物。因此，直接使用硫醇作為硫化試劑具有重要的意義。最近幾年，吡唑，這種典型的N-雜環(huán)類化合物，因其在染料、藥物和在農(nóng)用化學(xué)品中的廣泛應(yīng)用，已經(jīng)受到了廣泛的關(guān)注。在許多具有生物活性的天然產(chǎn)物中，吡唑骨架也是關(guān)鍵的核心結(jié)構(gòu)。更重要的是，在各種商業(yè)化的藥物中，吡唑也是具有高價值的結(jié)構(gòu)單元。眾所周知，化合物的生物活性主要取決于官能團的性質(zhì)。因此，引入硫醇來得到具有區(qū)位選擇性的吡唑類化合物，可以增加或者改變它的藥學(xué)及生物學(xué)活性。然而，同時具有吡唑和硫醇骨架結(jié)構(gòu)的化合物的合成方法很少見。不久前，2016年，印度特爾大學(xué)的Purohit課題組報道了一種鈀催化吡唑啉酮硫苯基化合成苯硫基吡唑的方法；2014年，天津師范大學(xué)的趙霞課題組報道了一種在120度下，碘催化，對甲基苯磺酸參與硫苯基化吡唑啉酮和磺酰肼的合成方法。然而，挑戰(zhàn)依然存在。發(fā)展一種更加簡單的、環(huán)境友好的、可持續(xù)的合成具有生物活性的硫代吡唑類化合物的方法極其重要。在當(dāng)代有機化學(xué)領(lǐng)域，尋找高效、簡單、綠色的從簡單的化合物構(gòu)建各種不同的、復(fù)雜的化合物的方法已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注。多組分反應(yīng)（MCRs）就是一種很好的方法，受到了廣泛的關(guān)注。“一鍋法”多組分反應(yīng)可以在一個反應(yīng)中同時構(gòu)成多個化學(xué)鍵，有很多優(yōu)點，比如操作簡單，反應(yīng)自動化，產(chǎn)率最大化、副產(chǎn)物少、符合綠色化學(xué)要求等。一般來講，“理想的”多組分反應(yīng)需要兩個條件，一是第三種組分不會與前兩種組分發(fā)生反應(yīng)使反應(yīng)體系復(fù)雜化，二是第一步反應(yīng)的中間產(chǎn)物可以自發(fā)地與下一種組分發(fā)生反應(yīng)。因此，設(shè)計一種新的、綠色的多組分反應(yīng)備受關(guān)注但富有挑戰(zhàn)性，尤其是在有機合成、藥物發(fā)現(xiàn)和材料科學(xué)等領(lǐng)域。另一方面，考慮到環(huán)境的影響，通過使用DMSO（二甲基亞砜）作為氧化劑來構(gòu)建一個溫和的、綠色的催化條件的重要性也更加凸顯出來。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)考慮到吡唑環(huán)和含硫雜環(huán)的重要性，針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，提供一種C-4位硫代吡唑類化合物的制備方法。即通過碘催化的環(huán)化縮合和在無金屬、無溶劑條件下的C-H鍵的硫化反應(yīng)來構(gòu)建硫代吡唑類化合物的一種新穎的方法。本專利技術(shù)技術(shù)方案如下：一種C-4位硫代吡唑類化合物的制備方法，是以碘單質(zhì)為催化劑，DMSO（二甲基亞砜）為氧化劑，酰基乙酸乙酯、芳基肼類化合物和硫醇類化合物在60℃～90℃條件下反應(yīng)18h～30h，通過三組分串聯(lián)反應(yīng)，制得C-4位硫代吡唑類化合物。所述的制備方法，溫度優(yōu)選70℃，時間優(yōu)選24h。在本專利技術(shù)制備方法中壓強不是關(guān)鍵，在空氣中進行，通常常壓即可。所述的碘單質(zhì)用量優(yōu)選為酰基乙酸乙酯3%～8%的物質(zhì)的量；所述的DMSO用量優(yōu)選為酰基乙酸乙酯的2.5～3.5倍物質(zhì)的量；所述的芳基肼類化合物用量優(yōu)選為酰基乙酸乙酯1.5～2.5倍的物質(zhì)的量；所述的硫醇類化合物用量優(yōu)選為酰基乙酸乙酯1.5～2.5倍的物質(zhì)的量。所述的C-4位硫代吡唑類化合物，即含有一個吡唑的結(jié)構(gòu)，并在吡唑的C-4位鏈接一個取代的硫醇基團，通式如式（Ⅰ）所示：其中：R1為連接在吡唑環(huán)上的取代基，選自芳基、C1～C20的直鏈或支鏈的烷基；烷基優(yōu)選C1～C10烷基，如乙基、丙基、異丙基、丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基或辛基；R2為連接在硫原子上的取代基，選自芳基或烷基；芳基優(yōu)選苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或α-萘基；Ar為連接在氮原子上的取代基，選自芳基，優(yōu)選苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或4-三氟甲基苯基；上面提到的取代基R1、R2、Ar的定義是廣義的，其本身可以是未取代的或者是被選自諸如C1-C20烷基（優(yōu)選C1-C6烷基）、C6-C10芳烴或取代芳烴。上述式（Ⅰ）中，取代基R1、R2、Ar可以為0、1、2或3個。所述的酰基乙酸乙酯，即含有一個酰基基團鏈接在乙酸乙酯的末端碳上，通式如式（Ⅱ）所示，如乙酰乙酸乙酯或其被取代后的化合物。所述的芳基肼類化合物，即含有一個肼基基團鏈接在芳香烴上，通式如式（Ⅲ）所示，如苯肼、對甲苯肼或其被取代后的化合物。所述的硫醇類化合物，即含有一個巰基基團鏈接在芳香烴或烷烴上，通式如式（Ⅳ）所示，如苯硫酚、對甲基苯硫酚、丁硫醇或其被取代后的化合物。式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）化合物中的取代基R1、R2、Ar的定義同式（Ⅰ）。上述制備方法，反應(yīng)完成后后處理方法為，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，依次加入水和硫代硫酸鈉溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，殘余物用硅膠柱進行純化。所述的硅膠柱優(yōu)選硅膠規(guī)格為200目～300目，純化時采用體積比10:1的石油醚/乙酸乙酯為洗脫劑。本專利技術(shù)的制備方法，各種物料的添加順序以及具體反應(yīng)步驟可由本領(lǐng)域技術(shù)人員自行調(diào)整，不僅適用于實驗室小規(guī)模制備，也適合于化工廠的工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。在工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)時，具體反應(yīng)參數(shù)可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過實驗確定。傳統(tǒng)的合成硫代吡唑類化合物的方法往往需要苛刻的無水條件和繁多的反應(yīng)步驟，本專利技術(shù)的制備方法不需要苛刻的無水條件，可以通過“一鍋法”一步完成反應(yīng)，這是一種通用的方法，適合于合成各種C-4位硫代吡唑類化合物及衍生物，對芳環(huán)上的多種官能團具有較高的普適性，因此事實上對C-4位硫代吡唑類化合物及其衍生物的取代基個數(shù)和種類并無特別限制。相應(yīng)地，酰基乙酸乙酯類化合物、芳基肼類化合物和硫酚類化合物的取代基個數(shù)和種類也無特別限制。本專利技術(shù)制備方法以酰基乙酸乙酯類化合物、芳基肼類化合物和硫酚類化合物為原料，DMSO為溶劑，碘單質(zhì)為催化劑，反應(yīng)溫度為70℃，高效合成出C-4位硫代吡唑類化合物。該方法與傳統(tǒng)的合成方法相比，具有反應(yīng)條件溫和、成本低、環(huán)境污染小、產(chǎn)率高、官能團兼容性好及分離純化方便等優(yōu)勢。具體實施方法下面通過具體實施例進一步說明本專利技術(shù)，應(yīng)該理解的是，本專利技術(shù)實施例的制備方法僅僅是用于闡明本專利技術(shù)，而不是對本專利技術(shù)的限制；在本專利技術(shù)構(gòu)思的前提下，對本專利技術(shù)制備方法的簡單改進都屬于本專利技術(shù)要求的保護范圍。還應(yīng)注意到前面提到的本專利技術(shù)方法的各個優(yōu)選的技術(shù)特征以及下面具體描述的實施例中的各個具體技術(shù)特征可以組合在一起，所有這些技術(shù)特征的各種組合由本專利技術(shù)具體公開的數(shù)值作為上下限的所有數(shù)值范圍等等都落在本專利技術(shù)的范圍內(nèi)。下述實施例中所用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的材料、試劑如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到或由商業(yè)途徑所得原料合成。實施例1：室溫下，向裝有磁力攪拌子的25毫升Schlenk（施蘭克）管中裝入I本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種C?4位硫代吡唑類化合物的制備方法，其特征在于：是以碘單質(zhì)為催化劑，DMSO（二甲基亞砜）為氧化劑，酰基乙酸乙酯、芳基肼類化合物和硫醇類化合物在60℃～90℃條件下反應(yīng)18h～30h，通過三組分串聯(lián)反應(yīng)，制得C?4位硫代吡唑類化合物。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種C-4位硫代吡唑類化合物的制備方法，其特征在于：是以碘單質(zhì)為催化劑，DMSO（二甲基亞砜）為氧化劑，酰基乙酸乙酯、芳基肼類化合物和硫醇類化合物在60℃～90℃條件下反應(yīng)18h～30h，通過三組分串聯(lián)反應(yīng)，制得C-4位硫代吡唑類化合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：溫度為70℃，時間為24h。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的碘單質(zhì)用量為酰基乙酸乙酯3%～8%的物質(zhì)的量；DMSO用量為酰基乙酸乙酯的2.5～3.5倍物質(zhì)的量；芳基肼類化合物用量為酰基乙酸乙酯1.5～2.5倍的物質(zhì)的量；硫醇類化合物用量為酰基乙酸乙酯1.5～2.5倍的物質(zhì)的量。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的C-4位硫代吡唑類化合物，即含有一個吡唑的結(jié)構(gòu)，并在吡唑環(huán)的C-4位鏈接一個取代的硫醇基團，通式如式（Ⅰ）所示：其中：R1為連接在吡唑環(huán)上的取代基，選自芳基、C1～C20的直鏈或支鏈的烷基；所述的烷基為C1～C10烷基；R2為連接在硫原子上的取代基，選自芳基或烷基；Ar為連接在氮原子上的取代基，選自芳基。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：R1為乙基、丙基、異丙基、丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基或辛基；R2為苯基、4-甲基苯基、4-...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王樺，楊道山，黃奔，孫鵬飛，
申請(專利權(quán))人：曲阜師范大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：山東,37