本發明專利技術公開了一種合成6,6a?二氫異吲哚[2,1?a]喹唑啉?5,11?二酮類化合物的方法，屬于有機合成技術領域。本發明專利技術的技術方案要點為：以鄰氨基苯甲酰胺類化合物、鄰溴苯甲醛類化合物和CO為起始原料，在催化劑、配體和堿的作用下，在有機溶劑中于120℃加熱攪拌反應制得目標產物6,6a?二氫異吲哚[2,1?a]喹唑啉?5,11?二酮類化合物。本發明專利技術具有起始原料易得、底物適用范圍廣、區域選擇性高和不需要使用高壓設備等優點。
A method of synthesis of 6,6a Isoindo a] [2,1 two hydrogen quinazoline 5,11 two ketones
The invention discloses a method for synthesizing 6,6a two hydrogen [2,1 Isoindo
【技術實現步驟摘要】
一種合成6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物的方法
本專利技術屬于有機合成
，具體涉及一種合成6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物的方法。
技術介紹
異吲哚并喹唑啉衍生物作為一類重要的含有喹唑啉結構單元的雜環化合物，因其廣泛存在于具有重要生物活性的天然產物和潛在藥物分子中，近年來吸引了越來越多研究者的關注和研究。其中，6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物不僅可用作TNF-α的高效抑制劑，而且還展現出抑制肺癌和乳腺癌細胞增生的能力。此外，該類化合物還可作為穩定劑用來抑制由光、熱以及氧化作用而引起的有機材料的降解。通常這類化合物是通過2-甲酰基苯甲酸和鄰氨基苯甲酰胺或鄰硝基苯甲酰胺的成環反應以及靛紅酸酐、胺和2-甲酰基苯甲酸的三組份串聯反應而制得的。盡管這些方法是有效的，但是它們都必須使用價格昂貴且較難獲得的2-甲酰基苯甲酸為起始原料(尤其是苯環上有取代基時)，這在很大程度上限制了該類合成方法的應用范圍。鑒于6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物的重要性以及現有合成方法的不足，發展一種實用、高效的此類化合物的合成方法非常必要。
技術實現思路
本專利技術解決的技術問題是提供了一種起始原料易得、底物適用范圍廣、區域選擇性高且不需要使用高壓設備的高效合成6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物的方法。本專利技術為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種合成6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物的方法，其特征在于：以鄰氨基苯甲酰胺類化合物、鄰溴苯甲醛類化合物和CO為起始原料，在催化劑、配體和堿的作用下，在有機溶劑中于120℃反應制得目標產物6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物，該合成方法中的反應方程式為：其中R1為氫、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基，R2為氫、甲基、甲氧基或氯，R3為氫、芐基或-NHPh，催化劑為PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3，配體為[(t-Bu)3PH]BF4、BuPAd2、X-Phos、TFP、TCHP或PPh3，堿為DABCO或Et3N，有機溶劑為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。本專利技術所述的合成6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物的方法，其特征在于具體步驟為：在1atm的CO氛圍下，依次將鄰氨基苯甲酰胺類化合物、有機溶劑、鄰溴苯甲醛類化合物、催化劑、配體和堿加到Schlenk反應管中，然后將該混合物于120℃加熱攪拌反應10h，反應完成后，向反應管中加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相依次用去離子水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，硅膠柱層析分離得到目標產物6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物。進一步限定，所述的鄰氨基苯甲酰胺類化合物、鄰溴苯甲醛類化合物、催化劑、配體和堿的投料摩爾比為1:1:0.02～0.05:0.06～0.15:3。本專利技術克服了目前該類化合物合成方法中必須使用價格昂貴且較難獲得的2-甲酰基苯甲酸為起始原料(尤其是苯環上有取代基時)的缺點，是一種一鍋、三組份高效合成6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物的新方法，該合成方法具有起始原料易得、底物適用范圍廣、區域選擇性高和不需要使用高壓設備等優點。具體實施方式以下通過實施例對本專利技術的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本專利技術上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本專利技術上述內容實現的技術均屬于本專利技術的范圍。實施例1在15mL的schlenk反應管中依次加入鄰氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亞砜(2mL)、鄰溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、氯化鈀(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加熱攪拌反應10h。反應完成后，向反應管中加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用去離子水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固體6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(82mg,82％)。該化合物的表征數據如下：1HNMR(DMSO,400MHz)δ6.52(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.73(m,2H),7.80(t,J＝7.2Hz,1H),7.88-7.90(m,2H),7.97-7.98(m,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),9.41(s,1H)；13CNMR(DMSO,150MHz)δ67.5,120.0,120.5,124.3,124.6,125.3,128.7,130.7,131.6,133.7,134.0,137.6,141.2,164.1,165.0.MS(ESI)m/z251[M+H]+。實施例2按實施例1所述的方法，在15mL的schlenk反應管中依次加入鄰氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亞砜(2mL)、鄰溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加熱攪拌反應10h，得到產物6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(63mg,63％)。實施例3按實施例1所述的方法，在15mL的schlenk反應管中依次加入鄰氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亞砜(2mL)、鄰溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、BuPAd2(21.5mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加熱攪拌反應10h，得到產物6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(46mg,46％)。實施例4按實施例1所述的方法，在15mL的schlenk反應管中依次加入鄰氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亞砜(2mL)、鄰溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、X-Phos(28.6mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加熱攪拌反應10h，得到產物6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(32mg,32％)。實施例5按實施例1所述的方法，在15mL的schlenk反應管中依次加入鄰氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亞砜(2mL)、鄰溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.0本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種合成6,6a?二氫異吲哚[2,1?
【技術特征摘要】
1.一種合成6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物的方法，其特征在于：以鄰氨基苯甲酰胺類化合物、鄰溴苯甲醛類化合物和CO為起始原料，在催化劑、配體和堿的作用下，在有機溶劑中于120℃反應制得目標產物6,6a-二氫異吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮類化合物，該合成方法中的反應方程式為：其中R1為氫、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基，R2為氫、甲基、甲氧基或氯，R3為氫、芐基或-NHPh，催化劑為PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3，配體為[(t-Bu)3PH]BF4、BuPAd2、X-Phos、TFP、TCHP或PPh3，堿為DABCO或Et3N，有機溶劑為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。2.根據權利要求1所述的合成6,6a-二氫...
【專利技術屬性】
技術研發人員：郭勝海，翟劍輝，王芳，范學森，
申請(專利權)人：河南師范大學，
類型：發明
國別省市：河南,41
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