德羅格韋鈉鹽的晶型及其制備方法技術

本發明專利技術涉及德羅格韋鈉鹽的新晶型。相比德羅格韋鈉鹽的已知晶型，本發明專利技術的新晶型具有一種或多種的有益性質，例如水中穩定性好、溶解度高、不易吸濕、貯存穩定性好、顆粒形貌佳。本發明專利技術還涉及所述德羅格韋鈉鹽新晶型的制備方法、其藥物組合物及其用于制備治療和/或預防HIV?1感染的藥物中的用途。

The crystal type and its preparation method Luogewei de sodium

The invention relates to a new crystalline de Luogewei sodium. Compared with the known crystal type de Luogewei sodium, beneficial properties of the new crystal form of the present invention has one or more water, such as good stability, high solubility, low hygroscopicity, good storage stability, the particle morphology. The invention also relates to the de Luogewei sodium new crystal preparation method, pharmaceutical composition and its use for the preparation of a medicament for treating and / or prevention of HIV infection in 1.

【技術實現步驟摘要】
德羅格韋鈉鹽的晶型及其制備方法本申請是2015年10月10日進入中國的申請號為201580000497.X(PCT/CN2015/074293，國際申請日2015年3月16日)的專利申請“德羅格韋鈉鹽的晶型及其制備方法”的分案申請。
本專利技術涉及藥物晶體
具體而言，涉及德羅格韋鈉鹽的晶型及其制備方法。
技術介紹
德羅格韋(英文名稱dolutegravir)是葛蘭素史克制藥公司同日本鹽野義制藥公司攜手研發的一種新型HIV整合酶抑制劑，該抑制劑旨在通過抑制病毒的擴散從而治療艾滋病。其于2013年8月獲美國FDA批準上市，商品名TIVICAY，含德羅格韋鈉鹽，為50mg口服片劑。該藥獲準用于HIV感染的廣泛人群，即以前從未接受過HIV治療以及接受過抗HIV治療的感染患者，包括之前已用過其他整合酶抑制劑治療的HIV感染患者均可應用。該藥還被批準用于年齡12歲及以上、體重至少40公斤、未治療過或經過治療但未曾接受過其他整合酶抑制劑治療的兒童，對上述兒童患者的推薦劑量是50mg，口服每日1次。德羅格韋鈉鹽的化學名稱為：(4R,12aS)-9-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基甲酰基}-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氫-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-醇鈉鹽；英文名稱為：dolutegravirsodium或GSK1349572，化學式為：C20H18F2N3NaO5；分子量為：441.36；化學結構式如下所示：專利文獻WO2010/068253A1和WO2012/018065A1公開了德羅格韋及其制備方法。WO2010/068253A1還公開了德羅格韋鈉鹽及其一水合物，并用固態13C-NMR、XRPD和IR對德羅格韋、德羅格韋鈉鹽及德羅格韋鈉鹽一水合物的晶型進行了表征。為便于區分，本專利技術中將WO2010/068253A1公開的德羅格韋鈉鹽的晶型簡稱為“晶型I”。專利文獻WO2013/038407A1公開了德羅格韋鈉鹽的無定型物及其制備方法，并用XRPD、DSC、TGA、FTIR、FT-Raman對其進行了表征。本專利技術人對文獻公開的德羅格韋鈉鹽晶型I、德羅格韋鈉鹽一水合物以及德羅格韋鈉鹽無定型物進行了重復試驗及性質檢測，結果顯示：德羅格韋鈉鹽晶型I和德羅格韋鈉鹽一水合物的穩定性不好，在水中穩定性競爭實驗中不能維持原有的結晶形態，并且它們的溶解性偏低、具有一定的吸濕性，這樣的性質使得其藥物制劑存在活性物質含量不穩定、生產重現性差、貯存過程中雜質含量增加、藥效下降等問題。此外，德羅格韋鈉鹽無定型物在水中、室溫下攪拌5分鐘即轉變為晶型I，穩定性很差，不適合固體制劑應用。為了滿足藥物制劑對于藥物活性成分形態的嚴格要求，擴大制劑開發所選用的原料形態，本領域仍需要開發德羅格韋鈉鹽的新晶型。
技術實現思路
針對現有技術的不足，本專利技術的目的是通過提供德羅格韋鈉鹽的新晶型，解決已知晶型存在的問題。同時，本專利技術還涉及所述新晶型的制備方法、及其藥物組合物和用途。所述新晶型與已知晶型相比，具有至少一種如下的有利性質：穩定性好，例如晶型穩定性、熱學穩定性、化學穩定性、機械穩定性、貯存穩定性等；溶解性好；溶出速度快；結晶度高；不易吸濕；易于純化和處理；化學純度高；低殘留溶劑；顆粒形貌佳；適宜的制劑可加工性例如流動性好、有利的粉體粘度、緊密度和可壓實性、表觀好；改善生物利用度、制劑藥效；延長制劑保存期；適合新劑型應用等方面。根據本專利技術的目的，本專利技術提供德羅格韋鈉鹽的晶型A(在本專利技術中簡稱為“晶型A”)。所述晶型A為德羅格韋鈉鹽的無水物，其結構式如下所示：使用Cu-Kα輻射，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、9.0±0.2°、9.3±0.2°、13.9±0.2°、19.2±0.2°和21.8±0.2°。優選地，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.3±0.2°、11.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、21.8±0.2°和28.7±0.2°。更優選地，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及相對強度：非限制性地，所述晶型A的一個典型實例具有如圖10所示的X-射線粉末衍射圖。所述晶型A的傅里葉紅外光譜在波數為2942、1641、1537、1503、1424、1321、1278、1258、1094、1069、964、854、763和722cm-1處具有特征峰。所述晶型A的熱重分析(TGA)圖譜顯示：樣品在150℃之前失重1.0％，為無水物，分解溫度為366℃。所述晶型A的差式掃描量熱(DSC)圖顯示：其在312℃開始熔融分解。所述晶型A的制備方法，包括以下步驟：將已知的德羅格韋鈉鹽在水與有機溶劑的混合溶劑中形成混懸液，其中所述有機溶劑選自乙腈、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮或其混合物，水與有機溶劑的體積比為3:1～5:1，攪拌析晶，將析出的晶體分離、干燥，得到所述晶型A。優選地，所述有機溶劑為乙腈或1,4-二氧六環。優選地，所述水與有機溶劑的體積比為4:1～5:1。優選地，所述析晶的溫度為10～60℃，更優選為40～60℃。優選地，所述析晶的時間為5～14天，更優選為5～8天。優選地，所述混懸液中已知的德羅格韋鈉鹽的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中溶解度的2～10倍，更優選為2～5倍。優選地，所述干燥的溫度為10～60℃，更優選為10～40℃。優選地，所述干燥的時間為10～48小時，更優選為10～24小時。上述晶型A的制備方法采用了晶漿的結晶方式，是將樣品的過飽和溶液(有不溶解固體存在)在溶劑中攪拌，得到所需晶體。上述晶型A的制備方法中，所述已知的德羅格韋鈉鹽，包括已公開的德羅格韋鈉鹽的各種晶型或無定型物，例如包括但不限于根據專利文獻WO2010068253A1實施例1l描述方法制備的德羅格韋鈉鹽晶型I，或根據專利文獻WO2013038407A1實施例1的3.1方法I制備的德羅格韋鈉鹽無定型物。晶型A具有以下的有益性質：①通過在水中晶漿的穩定性競爭實驗對比，已知的德羅格韋鈉鹽晶型I及德羅格韋鈉鹽一水合物不能維持原有的結晶形態，均轉變成晶型A，而晶型A在同樣實驗條件下保持晶型不變。②晶型A在室溫、相對濕度10％～90％RH的干燥器中放置4個月，晶型和熔點都不變。③晶型A在80℃-90％RH-6000lx的高溫高濕光照條件下貯存10天后，其純度的下降和最大單雜含量的增長都明顯低于已知的德羅格韋鈉鹽晶型I的數據，說明其穩定性較已知的德羅格韋鈉鹽晶型I好。④與已知的羅格韋鈉鹽一水合物相比，本專利技術的晶型A在20％-80％相對濕度范圍內重量變化為1.0％(已知的一水合物在20％-80％相對濕度范圍內重量變化為4.3％)，說明本專利技術的晶型A更不易吸濕。晶型A的上述性質表明：與已知的德羅格韋鈉鹽晶型I及德羅格韋鈉鹽一水合物相比，本專利技術的晶型A穩定性好。晶型A在水中具有更好的穩定性，更適合固體制劑的濕法制粒工藝或制成口服混懸液，在含水體系中具本文檔來自技高網...

【技術保護點】
結構式如下所示的德羅格韋鈉鹽的正丁醇溶劑化物晶型C，

【技術特征摘要】
2014.03.19 CN 20141010676721.結構式如下所示的德羅格韋鈉鹽的正丁醇溶劑化物晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，所述晶型C以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.2±0.2°、7.9±0.2°、12.5±0.2°、18.7±0.2°、21.3±0.2°和23.8±0.2°。2.根據權利要求1所述的德羅格韋鈉鹽的正丁醇溶劑化物晶型C，其特征在于，所述晶型C以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.2±0.2°、7.9±0.2°、12.5±0.2°、12.7±0.2°、12.9±0.2°、18.4±0.2°、18.7±0.2°、19.1±0.2°、21.3±0.2°和23.8±0.2°。3.根據權利要求2所述的德羅格韋鈉鹽的正丁醇溶劑化物晶型C，其特征在于，所述晶型C以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及相對強度：4.根據權利要求1～3中任一項所述德羅格韋鈉鹽的正丁醇溶劑化物晶型C，其特征在于，所述晶型C的傅里葉紅外光譜在波數為3277、2956、2930、2873、1648、1624、1526...

【專利技術屬性】
技術研發人員：宋小葉，盛曉霞，盛曉紅，賈強，
申請(專利權)人：杭州普曬醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江,33