腫瘤靶向性金屬配合物及合成方法與應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種腫瘤靶向性金屬配合物及合成方法與應(yīng)用。其合成方法為：具有取代基團的配體通過連接具有靶向性的分子，配體與金屬離子進行配位，合成腫瘤靶向性金屬配合物；所述的配體為菲咯啉衍生物、聯(lián)吡啶衍生物、苯并咪唑類衍生物、苯基?吡啶類衍生物和噻吩?吡啶類衍生物中的一種；所述的具有靶向性的分子為生物素、葉酸、整合素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、穿膜肽、八聚精氨酸、MUC?1附膜蛋白、半乳糖胺、新生血管靶向肽和粒細胞巨噬細胞刺激因子中的一種；所述的金屬離子為釕、鋨、銠或銥離子。通過本發(fā)明專利技術(shù)的方法得到的配合物可被腫瘤細胞選擇性吸收，并誘導其凋亡。在裸鼠荷瘤模型，腫瘤靶向性配合物能對腫瘤的成像和治療，降低對器官組織的毒副性。

Tumor targeted metal complexes, synthetic methods and Applications

The invention discloses a tumor targeting metal complex, a synthesis method and an application thereof. The synthesis method is: with ligand substituent groups connected through targeted molecules, metal ions and ligand ligand, synthesis of tumor targeting metal complexes; wherein the ligand is a phenanthroline derivative, bipyridine derivatives, benzimidazole derivatives, phenyl pyridine derivatives and thiophene pyridine derivatives in; the targeted molecule for biotin, folic acid, integrin, transferrin, transmembrane peptide, eight poly arginine, MUC 1 of membrane protein, galactosamine, vascular targeting peptide and granulocyte macrophage stimulating factor A; the metal ions for ruthenium, osmium, rhodium or iridium ion. The complexes obtained by the method of the invention can be selectively absorbed by tumor cells and induce apoptosis. In nude mice tumor model, tumor targeting complexes can be used for imaging and treatment of tumor, and can reduce the toxicity and toxicity to organs and tissues.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
腫瘤靶向性金屬配合物及合成方法與應(yīng)用
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，特別涉及一種腫瘤靶向性金屬配合物及合成方法與應(yīng)用。
技術(shù)介紹
中國的癌癥發(fā)病率和死亡率一直在上升，從2010年開始已經(jīng)成為主要的致死原因，成為了中國以及全球的一個主要公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計，預(yù)計2015年有4292000個新癌癥病例和2814000個癌癥死亡。在眾多治療的癌癥的策略中，腫瘤診療是一種將治療和診斷成像相結(jié)合的綜合治療策略，它可同時實現(xiàn)精確的醫(yī)學診斷和藥物治療。[BKumar,etal,JournaloftheAmericanChemicalSociety,2014,136,17836-17843]在眾多的材料和化合物中，具有磷光發(fā)光特性的金屬配合物在診療劑的研究引起廣泛的關(guān)注。因為金屬配合物為藥物設(shè)計提供了一個寬闊的平臺，通過改變輔助的配體種類和數(shù)量，可以調(diào)節(jié)配合物的發(fā)光性質(zhì)和抗腫瘤活性。金屬配合物是抗腫瘤藥物重要的一員。順鉑是第一個臨床應(yīng)用抗腫瘤活性的，且鉑類抗腫瘤藥物得到廣泛的應(yīng)用。但臨床上使用順鉑會產(chǎn)生嚴重的毒副作用，如腎毒性、神經(jīng)毒性、惡心和嘔吐等，因此尋找低毒高效的非鉑類藥物成為亟待解決的問題。釕(II/III)配合物被認為是代替鉑類抗腫瘤藥物最有潛力的一類藥物。它們展示出新型的抗腫瘤機制，因此和鉑類藥物展現(xiàn)出交叉耐藥性。當前，尋找作用機制明確抗腫瘤的金屬配合物已成為研究的熱點。過渡金屬配合物如釕(II)、銥(III)、銠(III)和鉑(II)等具有獨特的d電子構(gòu)型，使之能發(fā)射出高強度的磷光。在過去十年，大量的具有發(fā)光特性的過渡金屬配合物合成，并廣泛應(yīng)用在分子探針、生物成像和發(fā)光二極管研究中。相對于有機分子，金屬配合物在分子探針和成像具有以下優(yōu)勢：(1)金屬配合物具有較高的磷光效能；(2)其可調(diào)節(jié)的激發(fā)和發(fā)射波長能夠涵蓋整個可見光區(qū)域，甚至是近紅外區(qū)域，使之能夠容易辨認；(3)擁有較大的Stokes位移，使配合物具有易于區(qū)別的發(fā)射光譜和有效地避免自身熒光淬滅；(4)相對于有機熒光分子，配合物具有相對長的熒光壽命，一般達到100ns～100μs[QZhao,etal,Chemical.Society.Review.,2011,40,2508–2524.]。盡管金屬配合物在診療方面具有應(yīng)用潛力，但小分子藥物在體內(nèi)應(yīng)用中往往遇到對正常組織選擇性差，生物利用低等缺點。基于腫瘤快速增殖和永生性的特點，其細胞膜會過度表達某些蛋白受體，如整合素、葉酸和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體。因此將小分子藥物共價連接在靶向藥物運輸系統(tǒng)上，可以選擇性地將小分子藥物運輸?shù)侥[瘤區(qū)域，并且在腫瘤特有的微環(huán)境進行釋放。故此，通過構(gòu)建腫瘤靶向性的藥物系統(tǒng)，運輸具有診斷治療效果的金屬配合物到達腫瘤組織，將成為具有創(chuàng)新性和應(yīng)用前景藥物開發(fā)領(lǐng)域。目前，抗腫瘤藥物已廣泛應(yīng)用于癌癥的治療，但這些藥物對腫瘤細胞和正常細胞選擇性，在治療癌細胞的同時，也影響了正常機體功能。因此，提高藥物生物利用度，減少全身毒性反應(yīng)是腫瘤化學治療迫切解決的問題。開發(fā)安全低毒、具有腫瘤特異性且能高效負載抗腫瘤藥物的腫瘤遞藥系統(tǒng)勢在必行。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的首要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，提供一種腫瘤靶向性金屬配合物的合成方法。本專利技術(shù)的另一目的在于提供通過所述合成方法得到的腫瘤靶向性金屬配合物。本專利技術(shù)的又一目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，提供所述的腫瘤靶向性金屬配合物的應(yīng)用。本專利技術(shù)的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：一種腫瘤靶向性金屬配合物的合成方法，將具有取代基團的配體通過連接具有靶向性的分子，配體與金屬離子進行配位，合成腫瘤靶向性金屬配合物。所述的配體為菲咯啉衍生物、聯(lián)吡啶衍生物、苯并咪唑類衍生物、苯基-吡啶類衍生物和噻吩-吡啶類衍生物中的一種。所述的菲咯啉衍生物包括1,10-菲咯啉、5,6-二甲基-1,10-菲咯啉、5-硝基-6氨基-1,10-菲咯啉、5-硝基-1,10-菲咯啉、4-醛基-1,10-菲咯啉、1,10-菲咯啉-4-甲酸、2,9-二氯-1,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、咪唑[4,5-f]-[1,10]菲咯啉、[1,2,5]硒二唑[3,4-f][1,10]菲咯啉等；優(yōu)選為咪唑[4,5-f]-[1,10]菲咯啉和[1,2,5]硒二唑[3,4-f][1,10]菲咯啉。所述的聯(lián)吡啶衍生物包括2,2'-聯(lián)吡啶、2,2'-聯(lián)吡啶-3,3'-二羧酸、4,4'-二甲基-2,2'-聯(lián)吡啶、4,4'-二氨基-2,2'-聯(lián)吡啶、4,4'-二氯-2,2'-聯(lián)吡啶、6,6'-二氰基-2,2'-聯(lián)吡啶等；優(yōu)選為4-甲基-2,2-聯(lián)吡啶-4-甲酸。所述的苯并咪唑類衍生物包括2-(2-吡啶)-苯并咪唑、2-(2-吡啶)-苯并咪唑-5-甲基、2-(2-吡啶)-苯并咪唑-5-羧酸等；優(yōu)選為2-(2-吡啶)-苯并咪唑-5-羧酸。所述的苯基-吡啶類衍生物包括2-(2-溴苯基)吡啶、2-(3-溴苯基)吡啶、2-(4-氯苯基)吡啶、2-(2-羥基苯基)吡啶、4-(2-吡啶基)-苯甲醛、2-(4-氨基苯基)吡啶、2-(4-甲基苯基)吡啶、2-(2,4-二氟苯基)吡啶、2-(4-硝基苯基)吡啶、2-(2-噻吩)吡啶、2-(2-吡啶基)苯并噻吩；優(yōu)選為2-(2-噻吩)吡啶。所述的具有靶向性的分子為生物素、葉酸、整合素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、穿膜肽、八聚精氨酸、MUC-1附膜蛋白(粘蛋白1)、半乳糖胺、新生血管靶向肽和粒細胞巨噬細胞刺激因子中的一種；優(yōu)選為生物素。所述的連接為配體直接或通過橋連分子與具有靶向性的分子連接。所述的橋連分子為含有可供縮合反應(yīng)的官能團的烷烴類衍生物或氨基酸分子，包括乙二胺，己二胺、4-氨基丁酸、戊二酸、1，5-戊二醇、3,6,9-三氧雜十一烷-1,11-二胺、甘氨酸、天冬氨酸等；優(yōu)選為己二胺。所述的可供縮合反應(yīng)的官能團優(yōu)選為氨基、羧基、羥基和巰基中的至少一種。所述的金屬離子為釕(II)、鋨(II)、銠(III)和銥(III)離子中的一種。所述的腫瘤靶向性金屬配合物的合成方法，優(yōu)選通過如下任一種方法實現(xiàn)：S1：腫瘤靶向性釕配合物的合成(1)將2-(2-吡啶)-苯并咪唑-5-羧酸(配體I)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和NHS(N-羥基琥珀酰亞胺)溶解于DMF(二甲基甲酰胺)中，加熱至60℃進行反應(yīng)，再加入產(chǎn)物A和三乙胺繼續(xù)反應(yīng)，然后加入冰水，抽濾，得到產(chǎn)物B，其中，2-(2-吡啶)-苯并咪唑-5-羧酸、EDC、NHS和產(chǎn)物A按摩爾比1：1～2：1～2：1～2進行配比；(2)將金屬化合物和配體II加入DMF中，于100～140℃進行反應(yīng)，再加入丙酮析出沉淀，過濾、洗滌，烘干得到產(chǎn)物C，其中，金屬離子和配體II按摩爾比1：2進行配比，配體II為咪唑[4,5-f]-[1,10]菲咯啉或[1,2,5]硒二唑[3,4-f][1,10]菲咯啉；(3)將步驟(1)得到的產(chǎn)物B和步驟(2)得到的產(chǎn)物C加入乙二醇乙醚中，于90～130℃進行反應(yīng)，冷卻，再加入飽和高氯酸鈉溶液，得到腫瘤靶向性金屬配合物，其中，產(chǎn)物B和產(chǎn)物C按摩爾比1：1進行配比；或者是：S2：腫瘤靶向性銥配合物的合成(a)將4-甲基-2,2-聯(lián)吡啶-4-甲酸、EDC和NHS溶解于DMF中，加熱至60℃進行反應(yīng)，再加入產(chǎn)物A本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種腫瘤靶向性金屬配合物的合成方法，其特征在于：將具有取代基團的配體通過連接具有靶向性的分子，配體與金屬離子進行配位，合成腫瘤靶向性金屬配合物；所述的配體為菲咯啉衍生物、聯(lián)吡啶衍生物、苯并咪唑類衍生物、苯基?吡啶類衍生物和噻吩?吡啶類衍生物中的一種；所述的具有靶向性的分子為生物素、葉酸、整合素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、穿膜肽、八聚精氨酸、MUC?1附膜蛋白、半乳糖胺、新生血管靶向肽和粒細胞巨噬細胞刺激因子中的一種。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種腫瘤靶向性金屬配合物的合成方法，其特征在于：將具有取代基團的配體通過連接具有靶向性的分子，配體與金屬離子進行配位，合成腫瘤靶向性金屬配合物；所述的配體為菲咯啉衍生物、聯(lián)吡啶衍生物、苯并咪唑類衍生物、苯基-吡啶類衍生物和噻吩-吡啶類衍生物中的一種；所述的具有靶向性的分子為生物素、葉酸、整合素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、穿膜肽、八聚精氨酸、MUC-1附膜蛋白、半乳糖胺、新生血管靶向肽和粒細胞巨噬細胞刺激因子中的一種。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤靶向性金屬配合物的合成方法，其特征在于：所述的金屬離子為釕(II)、鋨(II)、銠(III)和銥(III)離子中的一種；所述的連接為配體直接或通過橋連分子與具有靶向性的分子連接；所述的橋連分子為含有可供縮合反應(yīng)的官能團的烷烴類衍生物或氨基酸分子。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的腫瘤靶向性金屬配合物的合成方法，其特征在于通過如下任一種方法實現(xiàn)：S1：腫瘤靶向性釕配合物的合成(1)將2-(2-吡啶)-苯并咪唑-5-羧酸、EDC和NHS溶解于DMF中，加熱至60℃進行反應(yīng)，再加入產(chǎn)物A和三乙胺繼續(xù)反應(yīng)，然后加入冰水，抽濾，得到產(chǎn)物B，其中，2-(2-吡啶)-苯并咪唑-5-羧酸、EDC、NHS和產(chǎn)物A按摩爾比1：1～2：1～2：1～2進行配比；(2)將金屬化合物和配體II加入DMF中，于100～140℃進行反應(yīng)，再加入丙酮析出沉淀，過濾、洗滌，烘干得到產(chǎn)物C，其中，金屬離子和配體II按摩爾比1：2進行配比，配體II為咪唑[4,5-f]-[1,10]菲咯啉或[1,2,5]硒二唑[3,4-f][1,10]菲咯啉；(3)將步驟(1)得到的產(chǎn)物B和步驟(2)得到的產(chǎn)物C加入乙二醇乙醚中，于90～130℃進行反應(yīng)，冷卻，再加入飽和高氯酸鈉溶液，得到腫瘤靶向性金屬配合物，其中，產(chǎn)物B和產(chǎn)物C按摩爾比1：1進行配比；或者是：S2：腫瘤靶向性銥配合物的合成(a)將4-甲基-2,2-聯(lián)吡啶-4-甲酸、EDC和NHS溶解于DMF中，加熱至60℃進行反應(yīng)，再加入產(chǎn)物A和三乙胺繼續(xù)反應(yīng)，然后加入冰水，抽濾，得到產(chǎn)物D，其中，4-甲基-2,2-聯(lián)吡啶-4-甲酸、EDC、NHS和產(chǎn)物A按摩爾比1：1～2：1～2：1～2進行配比；(b)將金屬化合物和2-(2-噻吩)吡啶加入乙二醇乙醚和水的混合溶劑中，于90～130℃進行反應(yīng)，冷卻，抽濾，取固體，洗滌，烘干，得到產(chǎn)物E，其中，金屬化合物和2-(2-噻吩)吡啶按摩爾比1：2進行配比；(c)將步驟(a)得到的產(chǎn)物D和步驟(b)得到的產(chǎn)物E加入甲醇和二氯甲烷的混合溶劑中，于10～70℃進行反應(yīng)，冷卻，再加入六氟磷酸銨攪拌進行反應(yīng)，然后蒸發(fā)溶劑，洗滌，得到腫瘤靶向性金屬配合物，其中，產(chǎn)物D、產(chǎn)物E和六氟磷酸銨按摩爾比1：1：1～20進行配比；步驟(1)和步驟(a)中所述的產(chǎn)物A通過如下方法制備得到：將己二胺溶解于DMF中，再加入...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳填烽，招振楠，
申請(專利權(quán))人：暨南大學，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東,44