測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法技術

本發明專利技術公開了一種測定2?氯甲基?3?甲基?4?(3?甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法，該方法采用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以二極管陣列檢測器或紫外檢測器為檢測器，進行梯度洗脫：0min＜t≤10min、30min＜t≤40min時，流動相為第一洗脫液，由pH5.5～6.5緩沖溶液與甲醇組成，緩沖溶液體積分數為48％～52％，10min＜t≤30min時，流動相為第二洗脫液，由pH5.5～6.5緩沖溶液與乙腈組成，緩沖溶液體積分數為58％～62％，本發明專利技術的方法專屬性強、靈敏度高、可快速準確地檢測出2?氯甲基?3?甲基?4?(3?甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質。

Determination of 2 chloromethyl methyl 3 4 (3 methoxy propoxy) method of organic impurities in pyridine hydrochloride

The invention discloses a method for determination of 2 chloromethyl methyl 3 4 (3 methoxy propoxy) method of organic impurities in pyridine hydrochloride, this method uses eighteen alkyl silane bonded silica as filler of chromatographic column, with diode array detector and ultraviolet detector, gradient elution: 0min T > 10min, t > 30min 40min, the mobile phase for the first eluate consisted of pH5.5 ~ 6.5 buffer solution and methanol buffer solution, volume fraction of 48% ~ 52%, 10min < T < 30min, the mobile phase was second eluent, composed of pH5.5 ~ 6.5 buffer solution and acetonitrile buffer solution, volume fraction of 58% ~ 62%, the method of the invention has strong specificity, high sensitivity, fast and accurate detection of the 2 chloromethyl methyl 3 4 (3 methoxy propoxy) organic impurities in pyridine hydrochloride.

【技術實現步驟摘要】
測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法
本專利技術屬于分析檢測領域，具體涉及一種測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法。
技術介紹
2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽(簡稱為“雷貝氯化物”)，是一種藥物中間體，主要用于制備質子泵抑制劑原料藥如雷貝拉唑鈉、右旋雷貝拉唑鈉、雷貝拉唑鎂、右旋雷貝拉唑鎂等原料藥以及相關制劑。雷貝氯化物的合成路線如下：雷貝氯化物中可能存在的有機雜質有羥化物氯代時產生的二氯代副產物(雜質A)、4-位氯代的羥化物(雜質B)，以及殘留的起始原料氮氧化物(雜質C)和中間產物羥化物(雜質D)。雷貝氯化物的質量直接影響以其為關鍵起始原料的原料藥及制劑的質量。關于雷貝氯化物中有機雜質的定量測定方法，未見文獻報道，因此，開發一種可定量測定雷貝氯化物中有機雜質的方法，具有重要的現實意義。
技術實現思路
本專利技術要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種快速準確、專屬性強、靈敏度高、操作簡捷的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法。為解決上述技術問題，本專利技術采用以下技術方案：一種測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法，所述方法為HPLC方法，所述HPLC方法采用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，采用二極管陣列檢測器或紫外檢測器，按以下方式進行梯度洗脫：設洗脫時間為t，0min＜t≤10min、30min＜t≤40min時，流動相為第一洗脫液，所述第一洗脫液由pH5.5～6.5緩沖溶液與甲醇組成，按體積百分數計，所述pH5.5～6.5緩沖溶液為48％～52％，其余為甲醇；10min＜t≤30min時，流動相為第二洗脫液，所述第二洗脫液由pH5.5～6.5緩沖溶液與乙腈組成，按體積百分數計，所述pH5.5～6.5緩沖溶液為58％～62％，其余為乙腈。上述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法中，優選的，所述pH5.5～6.5緩沖溶液采用pH6.0緩沖溶液。上述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法中，優選的，0min＜t≤10min、30min＜t≤40min時，所述流動相為第一洗脫液，所述第一洗脫液由pH6.0緩沖溶液與甲醇組成，按體積百分數計，所述pH6.0緩沖溶液為50％，其余為甲醇；10min＜t≤30min時，所述流動相為第二洗脫液，所述第二洗脫液由pH6.0緩沖溶液與乙腈組成，按體積百分數計，所述pH6.0緩沖溶液為60％，其余為乙腈。上述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法中，優選的，所述pH5.5～6.5緩沖溶液的濃度范圍為0.002mo1/L～0.05mol/L；和/或，檢測波長為254nm～300nm；和/或，所述流動相的流速為0.8mL/min～1.2mL/min；和/或，柱溫為25℃～40℃。上述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法中，更優選的，所述pH5.5～6.5緩沖溶液的濃度范圍為0.005mo1/L～0.015mol/L；和/或，所述檢測波長為264nm；和/或，所述流動相的流速為1.0mL/min；和/或，柱溫為30℃。上述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法中，優選的，所述pH5.5～6.5緩沖溶液為pH5.5～6.5磷酸鹽緩沖溶液。上述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法中，優選的，所述色譜柱為YMCTriart-C18柱。上述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法中，優選的，所述HPLC方法具體包括以下步驟：(1)有機雜質標準曲線的建立：分別稱取雜質A對照品、雜質B對照品、雜質C對照品、雜質D對照品和2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽對照品適量，用甲醇溶解并稀釋，配制成一系列不同濃度的混合對照品溶液，其中含雜質A、雜質B、雜質D和2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽的濃度均在4μg/ml～0.5μg/ml范圍內，含雜質C的濃度在2μg/ml～0.25μg/ml范圍內，在所述HPLC方法的色譜條件下進行測定，記錄色譜圖，以各組分峰面積對其濃度作圖，得到各組分的標準曲線；(2)待測樣品中有機雜質含量的測定：將2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽待測樣品用甲醇溶解并稀釋，制成濃度為1mg/ml的供試品溶液，采用所述HPLC方法，在所述步驟(1)相同的色譜條件下進行測定，記錄色譜圖，供試品溶液中已知雜質A～D的濃度根據所述步驟(1)中對應雜質的標準曲線求得，供試品溶液中未知雜質的濃度根據所述步驟(1)中2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽的標準曲線求得，再利用供試品溶液中各雜質濃度除以供試品溶液的濃度，得到待測樣品中各雜質的含量。上述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法中，所述有機雜質包括雜質A、雜質B、雜質C和雜質D：所述雜質A為：所述雜質B為：所述雜質C為：所述雜質D為：上述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法中，所述HPLC方法中，雜質A、雜質B、雜質C、雜質D和2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽均完全分離，各相鄰峰之間的分離度均大于1.5；雜質A、雜質B或雜質D在供試品中的質量百分比為0.05％時，信噪比均不低于10，即雜質A、雜質B或雜質D的定量限均達到0.05％；雜質C在供試品中的質量百分比為0.025％時，信噪比不低于10，即雜質C的定量限達到0.025％。本專利技術的測定方法中，色譜圖出峰順序為雜質C、雜質D、雜質B、雷貝氯化物和雜質A，各相鄰峰之間的分離度均大于1.5。供試品溶液的色譜圖中如顯示出與已知雜質相同保留時間的色譜峰，按外標法以峰面積計算各雜質的含量，雜質C不得過0.1％，雜質A、雜質B和雜質D均不得過0.2％；未知雜質以雷貝氯化物為對照品按外標法以峰面積計算各未知雜質的含量，均不得過0.2％，雜質總量不得過1.0％。與現有技術相比，本專利技術的優點在于：本專利技術對2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽(雷貝氯化物)中有機雜質進行分析，采用C18色譜柱快速準確地測定雷貝氯化物中的有機雜質，保證了雷貝氯化物的質量可控，在原料藥合成和制劑生產過程的質量控制方面具有重要意義。目前尚未檢索到測定雷貝氯化物中有機雜質的HPLC方法。本專利技術提供的雷貝氯化物中有機雜質檢測方法，可快速準確地檢測出雷貝氯化物中有機雜質，該方法的專屬性強，靈敏度高，操作簡捷，可較好地控制雷貝氯化物生產和應用過程中的質量。附圖說明圖1為本專利技術實施例1中空白溶液甲醇的典型HPLC圖譜(波長264nm)。圖2為本專利技術實施例1中分離度試驗溶液的典型HPLC圖譜(波長264nm)。圖3為本專利技術實施例1中靈敏度溶液的典型HPLC圖譜(波長264nm)。圖4為本專利技術實施例本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種測定2?氯甲基?3?甲基?4?(3?甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法，其特征在于，所述方法為HPLC方法，所述HPLC方法采用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，采用二極管陣列檢測器或紫外檢測器，按以下方式進行梯度洗脫：設洗脫時間為t，0min＜t≤10min、30min＜t≤40min時，流動相為第一洗脫液，所述第一洗脫液由pH5.5～6.5緩沖溶液與甲醇組成，按體積百分數計，所述pH5.5～6.5緩沖溶液為48％～52％，其余為甲醇；10min＜t≤30min時，流動相為第二洗脫液，所述第二洗脫液由pH5.5～6.5緩沖溶液與乙腈組成，按體積百分數計，所述pH5.5～6.5緩沖溶液為58％～62％，其余為乙腈。

【技術特征摘要】
1.一種測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法，其特征在于，所述方法為HPLC方法，所述HPLC方法采用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，采用二極管陣列檢測器或紫外檢測器，按以下方式進行梯度洗脫：設洗脫時間為t，0min＜t≤10min、30min＜t≤40min時，流動相為第一洗脫液，所述第一洗脫液由pH5.5～6.5緩沖溶液與甲醇組成，按體積百分數計，所述pH5.5～6.5緩沖溶液為48％～52％，其余為甲醇；10min＜t≤30min時，流動相為第二洗脫液，所述第二洗脫液由pH5.5～6.5緩沖溶液與乙腈組成，按體積百分數計，所述pH5.5～6.5緩沖溶液為58％～62％，其余為乙腈。2.根據權利要求1所述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法，其特征在于，所述pH5.5～6.5緩沖溶液采用pH6.0緩沖溶液。3.根據權利要求2所述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法，其特征在于，0min＜t≤10min、30min＜t≤40min時，所述流動相為第一洗脫液，所述第一洗脫液由pH6.0緩沖溶液與甲醇組成，按體積百分數計，所述pH6.0緩沖溶液為50％，其余為甲醇；10min＜t≤30min時，所述流動相為第二洗脫液，所述第二洗脫液由pH6.0緩沖溶液與乙腈組成，按體積百分數計，所述pH6.0緩沖溶液為60％，其余為乙腈。4.根據權利要求1所述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法，其特征在于，所述pH5.5～6.5緩沖溶液的濃度范圍為0.002mo1/L～0.05mol/L；和/或，檢測波長為254nm～300nm；和/或，所述流動相的流速為0.8mL/min～1.2mL/min；和/或，柱溫為25℃～40℃。5.根據權利要求4所述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法，其特征在于，所述pH5.5～6.5緩沖溶液的濃度范圍為0.005mo1/L～0.015mol/L；和/或，所述檢測波長為264nm；和/或，所述流動相的流速為1.0mL/min；和/或，柱溫為30℃。6.根據權利要求1～5中任一項所述的測定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽中有機雜質的方法，其特征在于，所述pH5.5～6.5緩沖溶液為pH5.5～6.5磷酸...

【專利技術屬性】
技術研發人員：譚淑珍，盧靜荷，
申請(專利權)人：長沙理工大學，
類型：發明
國別省市：湖南,43