一種格列美脲β晶型及其制備方法技術

本發明專利技術涉及格列美脲β晶型，其制備方法如下：將格列美脲晶型Ⅰ在100℃?120℃的溫度下溶于N,N?二甲基乙酰胺中；在?80℃?0℃下結晶，結晶過程中可以加入格列美脲β晶型晶種，結晶時間為2?10天；常溫下解凍，過濾得到固體，即為格列美脲β晶型。本發明專利技術公開的格列美脲β晶型與現有文獻里的格列美脲晶型的粉末X射線衍射、差示掃描圖譜均不同，因此所述固體形態是一種完全不同于現有的格列美脲的晶型形態。

A glimepiride beta crystal form and preparation method thereof

The present invention relates to glimepiride beta crystal, its preparation method is as follows: glimepiride crystal form I dissolved in N at 100 DEG C temperature of 120 DEG C, two N methylacetamide; crystallization in 80 DEG C 0 DEG C, the crystallization process can be added to glimepiride beta crystal seed, the crystallization time 2 10 days; room temperature thawing, filtering to obtain a solid, namely beta crystalline glimepiride. X - ray powder diffraction, glimepiride crystal beta crystalline glimepiride disclosed by the invention with the existing literature in the differential scanning patterns are different, so the solid form is the crystal form a completely different from the existing glimepiride.

【技術實現步驟摘要】
一種格列美脲β晶型及其制備方法[
]本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及一種格列美脲β晶型及其制備方法。[
技術介紹
]格列美脲是第一個上市的第三代磺酰脲類降糖藥，應用于非胰島素依賴型糖尿病的治療。具有高效、長效、用量少(2-4mg/d)、副作用小等優點，是目前臨床評價最優的磺酰脲類降糖藥。格列美脲的降糖機制為作用于胰島β細胞膜上的受體，阻止K+外流，促進Ca2+內流，從而刺激胰島素的分泌和釋放，而且能增加胰島素受體的數量以及胰島素與其受體的親和力。由于該藥與受體的作用時間較短，使胰島素分泌時間縮短，因此具有較強的節省胰島素的作用，在一定程度上可克服胰島素細胞的繼發性衰竭。同時，增強肝糖原合成酶的活性和葡糖轉運蛋白的功能，從而促進葡萄糖向糖原轉變，還可減少肝臟對胰島素的清楚，增加外周組織中胰島素的濃度。研究表明：格列美脲的低血糖發生率較低，尤其適用于易發生低血糖癥和腎臟損傷的患者。格列美脲也適用于肥胖(BMI≥25)并伴有高胰島素抵抗的T2DM患者。格列美脲溶于N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜，極微溶于乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、正丁醇，不溶于環己烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚，是一種水難溶性藥物，水中溶解度為0.39μg/ml,其常規口服制劑由于藥物的溶解度較小，進而導致給藥后血藥濃度偏低，生物利用度不高，治療效果重復性差。格列美脲為無味，白色或淺黃白色結晶粉末，其化學名為1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基環己基)-脲。格列美脲有無定型和晶型Ⅰ、晶型Ⅱ。其中晶型Ⅰ為相對比較穩定的晶型，用于治療糖尿病，在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]ActaCryst.1997,53(3):329-331中公開過，晶型Ⅰ的熔點在207℃；晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphismofglimepiride:Crystallographicstudy,thermaltransitionsbehavioranddissolutionstudy[J].S.T.P.PharmaSci.,2003,13(4):281-286中公開過，晶型Ⅱ在加熱過程中轉變為晶型Ⅰ，差示掃描量熱曲線(DSC)顯示為在104℃有放熱峰。本專利技術從格列美脲晶型研究入手，通過晶型篩選技術，尋找格列美脲的優勢晶型物質狀態，以提高溶解度，進而提高生物利用度。本專利技術成功制備了一種格列美脲β晶型,發現該晶型具有比文獻報道的格列美脲較穩定晶型Ⅰ更好的溶解性特性，該特性適于醫藥研發，且其制備方法簡單易操作。[
技術實現思路
]本專利技術的目的是制備得到一種格列美脲β晶型，其溶解度較文獻報道的格列美脲較穩定的晶型Ⅰ，有所提高。格列美脲β晶型具有以下特征：1、粉末X射線衍射儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)靶：Cu-Kα輻射波長：X-射線光管電壓：45kVX-射線光管電管流：40mA步長：0.01313°掃描速度：0.041683°/s掃描范圍：5°-40°結果表明：在10.8945°、11.5152°、12.3164°、14.5340°、14.9228°、15.2876°、16.2772°、16.5492°、17.6452°、19.0195°、21.9518°、22.2949°、23.5394°、25.1033°、26.2614°、31.8418°、33.0442°、33.9552°處有特征峰。2、差示掃描量熱法(DSC)儀器：DSCQ2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)溫度范圍：30℃-225℃升溫速度：10℃/min結果表明：格列美脲β晶型分別在69.74℃、209.92℃(onsettemperature)有吸熱峰。3、熱重分析法(TGA)儀器：TGAQ500熱重分析儀(美國，TA儀器)溫度范圍：30℃-400℃升溫速度：10℃/min結果表明：格列美脲β晶型在30-80℃范圍內失重13.32％。本專利技術的另一目的是提供一種制備格列美脲β晶型的方法。將格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃溫度下溶于N,N-二甲基乙酰胺中；在-80℃-0℃下結晶，結晶時間為2-10天；常溫下解凍，過濾得到固體，即為格列美脲β晶型。其中結晶溫度優選為-80℃--24℃；在結晶過程中可以加入格列美脲β晶型晶種。本專利技術中公開的格列美脲β晶型與已有報道的格列美脲晶型的粉末X射線衍射、DSC均不同，因此所述固體形態是一種完全不同于現有技術的格列美脲的晶型形態。同時該新β晶型的溶解度高于已知格列美脲較穩定的晶型Ⅰ，可提高格列美脲溶解性。[附圖說明]圖1是本專利技術格列美脲β晶型的XRPD衍射圖譜；圖2是本專利技術格列美脲β晶型的DSC圖；圖3是本專利技術格列美脲β晶型的TGA圖。[具體實施方式]檢測方法1、粉末X射線衍射儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)靶：Cu-Kα輻射波長：X-射線光管電壓：45kVX-射線光管電管流：40mA步長：0.01313°掃描速度：0.041683°/s掃描范圍：5°-40°結果表明：在10.8945°、11.5152°、12.3164°、14.5340°、14.9228°、15.2876°、16.2772°、16.5492°、17.6452°、19.0195°、21.9518°、22.2949°、23.5394°、25.1033°、26.2614°、31.8418°、33.0442°、33.9552°處有特征峰；如圖1所示。2、差示掃描量熱法(DSC)儀器：DSCQ2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)溫度范圍：30℃-225℃升溫速度：10℃/min結果表明：格列美脲β晶型分別在69.74℃、209.92℃(onsettemperature)有吸熱峰，如圖2所示。3、熱重分析法(TGA)儀器：TGAQ500熱重分析儀(美國，TA儀器)溫度范圍：30℃-400℃升溫速度：10℃/min結果表明：格列美脲β晶型在30-80℃范圍內失重13.32％，如圖3所示。本專利技術的另一目的是提供一種制備格列美脲β晶型的方法。將格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃溶于N,N-二甲基乙酰胺中；其中，格列美脲晶型Ⅰ是由廣州卡芬生物科技有限公司生產，CAS號為93479-97-1，通過X-RPD、DSC的表征，并與文獻對比，鑒定出其為文獻報道的格列美脲晶型Ⅰ；在-80℃-0℃(優選為-80℃-24℃)下結晶，在結晶過程中可以加入格列美脲β晶型晶種，結晶時間為2-10天；常溫下解凍，過濾得到固體，即得格列美脲β晶型。實施例1：格列美脲β晶型制備方法將720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃下攪拌至完全溶解，置于-24℃下結晶7天，過濾分離，得格列美脲β晶型。實施例2：格列美脲β晶型制備方法將720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃下攪拌至完全溶解，置于-40℃下結晶5天，常溫下解凍，過濾分離，得格列美脲β晶型。實施例3：格列美脲β晶型制備方法將720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺3.0ml，100℃下攪拌至完全溶解，置于-8本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種格列美脲β晶型，其特征在于：使用Cu?Kα輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在10.8945°、11.5152°、12.3164°、14.5340°、14.9228°、15.2876°、16.2772°、16.5492°、17.6452°、19.0195°、21.9518°、22.2949°、23.5394°、25.1033°、26.2614°、31.8418°、33.0442°、33.9552°處有特征峰；使用差示掃描量熱法分析時，格列美脲β晶型分別在69.74℃、209.92℃(onset?temperature)有吸熱峰；使用熱重分析法分析時，在30?80℃范圍內失重13.32％。

【技術特征摘要】
1.一種格列美脲β晶型，其特征在于：使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在10.8945°、11.5152°、12.3164°、14.5340°、14.9228°、15.2876°、16.2772°、16.5492°、17.6452°、19.0195°、21.9518°、22.2949°、23.5394°、25.1033°、26.2614°、31.8418°、33.0442°、33.9552°處有特征峰；使用差示掃描量熱法分析時，格列美脲β晶型分別在69.74℃、209.92℃(onsett...

【專利技術屬性】
技術研發人員：田芳，安妮·齊默爾曼，
申請(專利權)人：深圳市新陽唯康科技有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東,44