含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法，其包括三步反應(yīng)：首先，氰基苯甲醛類化合物和氨基醇類化合物反應(yīng)生成中間體：4,5?二氫惡唑?2?基苯腈類化合物，然后該中間體進一步被氧化為惡唑基修飾的苯腈類化合物，最后惡唑基修飾的苯腈類化合物經(jīng)堿水解和酸化得惡唑基修飾的苯甲酸類化合物。本發(fā)明專利技術(shù)的方法不使用金屬催化劑，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度較高，且反應(yīng)不需特殊生產(chǎn)設(shè)備，無高溫操作，無強腐蝕性物料。

Synthesis method of nitrogen-containing heterocyclic antineoplastic drug active compounds and group modified benzoic acid compounds

The invention discloses a method for synthesizing benzoic acid compounds containing nitrogen heterocyclic anticancer drug active oxazole modified, which includes three steps: first, the reaction of benzaldehyde cyano compounds and amino alcohols reaction intermediates: 4,5 two hydrogen 2 phenyl oxazole nitrile compounds, and then the intermediate is further benzene nitriles for oxidation of oxazole modified, benzoic acid compounds benzene nitriles last modified oxazole by alkali hydrolysis and acidification modification to oxazole. The method of the invention does not use metal catalysts, has mild reaction conditions, simple post-treatment, high reaction yield and purity of products, and requires no special production equipment, no high temperature operation and no strong corrosive material.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法
本專利技術(shù)涉及一種含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物的合成方法，具體涉及一種惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法。
技術(shù)介紹
惡唑基修飾的苯甲酸類化合物可作為多巴胺D3受體抗結(jié)劑類和前列腺EP2受體抗結(jié)劑抗精神病藥，以4-(惡唑-2-基)苯甲酸為例，其廣泛應(yīng)用藥物化學領(lǐng)域。首先，在治療或抑制腫瘤的藥物中，組蛋白去甲基化酶(KDM1A)是一種潛在的治療腫瘤的藥物標靶，而且KDM1A還被認為和一些炎癥類疾病有關(guān)，4-(惡唑-2-基)苯甲酸分子作為KDM1A的重要骨架在上述醫(yī)藥領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值(WO2016130952)。惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成目前報道的方法并不多。已知的方法是：1)專利WO2012149157和WO2016067043報道的合成方法。該方法以對氰基苯甲酸為原料，40℃下經(jīng)硫酸水解為對甲酰胺苯甲酸，再與2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在二氧六環(huán)中反應(yīng)4個小時生成4-(惡唑-2-基)苯甲酸。該方法收率太低(～3％)，產(chǎn)生大量的硅膠等固廢，不易工業(yè)化生產(chǎn)；2)專利WO2016130952報道的合成方法。該方法以對苯二甲酸單甲酯為原料，首先80℃下用氯化亞砜成酰氯，其次與2-氨基-1,1-二甲氧基乙烷和三乙胺在二氯甲烷中反應(yīng)1個小時，再與甲磺酸和五氧化二磷140℃下生成4-(惡唑-2-基)苯甲酸甲酯，最后與氫氧化鈉水解用鹽酸調(diào)酸，得到1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇。該方法用到氯化亞砜和五氧化二磷這些劇毒以及污染嚴重的物料；另外收率也相對較低(～50％)；3)文獻JournalofOrganometallicChemistry,791,266-273；2015只報道了4-(4,5-二氫惡唑-2-基)苯甲酸的方法，雖然該方法使關(guān)鍵中間體有很高的收率(～94％)，但是要用到特殊定制的釕金屬催化劑，使成本非常高；4)另外還有一些文獻(例如：Tetrahedron,69(32),6591-6597；2013),以對苯二腈與2-氨基乙醇為原料，需要在使用金屬催化劑來合成關(guān)鍵中間體4-(4,5-二氫惡唑-2-基)苯腈，或者就是反應(yīng)的進程很難控制，導致收率不可控制。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法，該方法操作簡便，反應(yīng)收率較高。為解決上述技術(shù)方案，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案是：一種含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法，其包括以下步驟：(1)提供包括式Ⅰ表示的氰基苯甲醛類化合物和式Ⅱ表示的氨基醇類化合物的反應(yīng)混合物，反應(yīng)混合物生成中間體：式Ⅲ表示的化合物：(2)式Ⅲ表示的化合物被氧化為惡唑基修飾的式Ⅳ表示的化合物：(3)式Ⅳ表示的化合物依次經(jīng)水解反應(yīng)和酸化反應(yīng)得式Ⅵ表示的惡唑基修飾的苯甲酸類化合物：其中，R1-R6分別獨立的選自H、甲氧基、乙氧基、C1-C5烷基。優(yōu)選的，R1-R6分別獨立的選自H、甲氧基、C1-C3烷基。最優(yōu)選的，R1-R6均為H。優(yōu)選的，步驟(1)中：向其反應(yīng)混合物中引入碘單質(zhì)。優(yōu)選的，式Ⅰ表示的氰基苯甲醛類化合物和式Ⅱ表示的氨基醇類化合物的摩爾比為1:2.0-5.0。優(yōu)選的，其在溶劑A中參加反應(yīng)，溶劑A為有機溶劑，優(yōu)選自甲苯、叔丁醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯中的一種或一種以上的混合溶液。進一步優(yōu)選的反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度25-50℃，反應(yīng)時間8-24個小時，步驟(1)中還包括后處理步驟，優(yōu)選的后處理步驟包括：柱層析，柱層析優(yōu)選為以硅膠為填料的柱層析，洗脫也為石油醚或/和乙酸乙酯。優(yōu)選的，步驟(2)中：向其中引入二氧化錳及催化量的DDQ。優(yōu)選的，式Ⅲ所示的化合物與二氧化錳的摩爾比為1:2.0-10.0，式Ⅲ所示的化合物與DDQ的摩爾比為1:0.05-0.5。步驟(2)的反應(yīng)在有機溶劑溶劑B中進行，優(yōu)選的溶劑B選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、DMF、DMSO、甲醇、叔丁醇中的一種或一種以上的混合物。步驟(2)的反應(yīng)條件有選為：反應(yīng)溫度25-50℃，反應(yīng)時間8-24個小時。步驟(2)中還包括后處理步驟，所述后處理步驟包括過濾、洗滌、干燥，后處理步驟不包括過色譜柱。進一步優(yōu)選的，過濾采用硅藻土過濾，洗滌包括水洗和鹽水洗。優(yōu)選的，步驟(3)中，向其水解反應(yīng)過程中引入無機堿。優(yōu)選的，式Ⅳ表示的化合物與無機堿的摩爾比為1:2.0-10.0。優(yōu)選的所述無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種或一種以上的混合物。進一步優(yōu)選的，步驟(3)中的酸化反應(yīng)使用的是濃度為1-6mol/L的鹽酸，且用鹽酸調(diào)節(jié)到PH為1-6。優(yōu)選的反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度25-50℃，反應(yīng)時間為1-24小時，更優(yōu)選為4小時。步驟(3)中還包括后處理步驟，該后處理步驟包括過濾、洗滌、干燥，不包括過色譜柱。本專利技術(shù)C1-C5烷基包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基。本專利技術(shù)的化合物結(jié)構(gòu)式中表示所連接的基團在苯環(huán)上的位置是不確定的，如式Ⅰ表示的氰基苯甲醛類化合物中苯環(huán)上的腈基相對醛基而言可以是對位、間位或是鄰位的。本專利技術(shù)所使用的原料(式Ⅰ及式Ⅱ所表示的化合物)均可由購買得到，也可由本領(lǐng)域所熟知的方法合成得到。本專利技術(shù)所使用的除原料以外的其他試劑均可購買得到，且所用溶劑類試劑無需特殊處理，對其純度也無特別要求。本專利技術(shù)所達到的有益效果：本專利技術(shù)的方法不使用金屬催化劑，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度較高，特別是4-(惡唑-2-基)苯甲酸，其總收率可達77％。且反應(yīng)不需特殊生產(chǎn)設(shè)備，無高溫操作，無強腐蝕性物料。附圖說明圖1是實施例1中反應(yīng)總路線圖。具體實施方式下面結(jié)合附圖對本專利技術(shù)作進一步描述。以下實施例僅用于更加清楚地說明本專利技術(shù)的技術(shù)方案，而不能以此來限制本專利技術(shù)的保護范圍。實施例1如圖1所示。在帶有攪拌器的反應(yīng)瓶中加入13.1克4-氰基苯甲醛、12.2克2-氨基乙醇、0.25克碘和400毫升叔丁醇，加熱反應(yīng)到40-50℃，反應(yīng)12個小時。然后將反應(yīng)混合物加入600毫升乙酸乙酯和400毫升水，分出有機相，再用300毫升乙酸乙酯萃取水相，合并有機用200毫升飽和食鹽水洗有機相兩次，硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，有機相合并后濃縮干，所得粗產(chǎn)物經(jīng)過柱層析分離純化(柱子裝填劑為硅膠，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝1：1得到4-(4,5-二氫惡唑-2-基)苯腈15.5克，收率90％。在帶有攪拌器的反應(yīng)瓶中加入15克4-(4,5-二氫惡唑-2-基)苯腈、15克二氧化錳、1克DDQ和400毫升二氯甲烷，反應(yīng)在25℃下，反應(yīng)12個小時。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，合并濾液，用200毫升水洗，200毫升鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用少量二氯甲烷洗滌，有機相合并后濃縮干，得到4-(惡唑-2-基)苯腈13.3克，收率90％。在帶有攪拌器的反應(yīng)瓶中加入13克4-(惡唑-2-基)苯腈、6.2克氫氧化鈉和100毫升水，反應(yīng)在50℃下，反應(yīng)4個小時。然后用1M/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值到6，冷卻至25℃，過濾，濾餅用100毫升水洗兩次，收集濾餅，在50℃下干燥，得到白色固體13.7克，收率9本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法，其包括以下步驟：(1)提供包括式Ⅰ表示的氰基苯甲醛類化合物和式Ⅱ表示的氨基醇類化合物的反應(yīng)混合物，反應(yīng)混合物生成中間體：式Ⅲ表示的化合物：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法，其包括以下步驟：(1)提供包括式Ⅰ表示的氰基苯甲醛類化合物和式Ⅱ表示的氨基醇類化合物的反應(yīng)混合物，反應(yīng)混合物生成中間體：式Ⅲ表示的化合物：(2)式Ⅲ表示的化合物被氧化為惡唑基修飾的式Ⅳ表示的化合物：(3)式Ⅳ表示的化合物依次經(jīng)水解反應(yīng)和酸化反應(yīng)得式Ⅵ表示的惡唑基修飾的苯甲酸類化合物：其中，R1-R6分別獨立的選自H、甲氧基、乙氧基、C1-C5烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng)混合物中引入碘單質(zhì)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法，其特征在于，在步驟(2)的反應(yīng)中引入二氧化錳及催化量的DDQ。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的一種含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(3)中的水解反應(yīng)過程中引入無機堿。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含氮類雜環(huán)抗腫瘤藥物活性物惡唑基修飾的苯甲酸類化合物的合成方法，其特征在于，式Ⅲ所示的化合...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：茅仲平，馬東旭，陳小慧，
申請(專利權(quán))人：蘇州漢德創(chuàng)宏生化科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇,32