用于治療病理性近視的藥物制造技術

本發明專利技術涉及生物醫藥領域，具體提供了一種式Ia或Ib融合蛋白的用途，式中，A為針對VEGF的抗體或受體元件；B為伴侶元件；C為針對補體的抗體或受體元件；“-”表示連接上述元件的肽鍵或肽接頭，其中所述的融合蛋白用于制備一藥物或制劑，所述藥物或制劑用于(a)治療和/或預防病理性近視；(b)用于改善病理性近視的屈光度。本發明專利技術的通過動物病理性近視疾病模型驗證，證明了所述融合蛋白可顯著治療病理性近視。A-B-C??(Ia)，或C-B-A??(Ib)。

Medicine for treating pathological myopia

The present invention relates to the field of biomedicine, in particular to a type of Ia or Ib fusion protein in A, uses for antibody or receptor element VEGF; B C for partner components; antibody or receptor element complement; \-\ means connecting the components of the peptide or peptide linker, wherein the fusion protein for the preparation of a drug or preparation the drug or preparation for (a) treatment and / or prevention of pathological myopia; (b) for the improvement of pathological myopia diopter. The animal model of pathological myopia is proved by the invention, and the fusion protein can obviously treat pathological myopia. A-B-C (Ia), or C-B-A (Ib).

【技術實現步驟摘要】
用于治療病理性近視的藥物
本專利技術涉及生物醫藥領域，具體地涉及用于治療病理性近視的藥物。本專利技術的藥物含有具有治療病理性近視作用的活性成分。
技術介紹
病理性近視(Pathologicalmyopia，PM)是指屈光度在-6.00-8.00D以上，或者眼軸進行性增長超過26.5mm的眼部病變，常伴隨球壁組織變薄及眼底病變(漆裂紋、脈絡膜視網膜萎縮等)，是導致低視力和致盲的重要原因之一。世界范圍內PM的患病率為1％-4％，亞洲國家發病率較高，其中我國40歲以上人群中PM患病率為2％-10％，是我國40歲以上人群視力損害乃至致盲的第二大病因。病理性近視發展到一定階段，可能出現視網膜脈絡膜新生血管(Choroidalneovascularization，CNV)出血、滲漏，視網膜脫落、增殖性玻璃體視網膜病變(Proliferativevitreoretinopathy，PVR)等癥狀，這些癥狀會進一步加重病理性近視的病變進程，造成不可逆性中心視力喪失等嚴重危害，是病理性近視患者致盲的主要原因。后部鞏膜延伸、變薄是病理性近視的基礎。在鞏膜過度延伸的基礎上，脈絡膜及視網膜發生一系列病理變化，最后導致脈絡膜和視網膜廣泛萎縮變性，出現脈絡膜新生血管滲漏出血、視網膜脫落以及增殖性玻璃體視網膜病變等多種病癥。病理性近視眼軸延長，使后部鞏膜不斷向后擴展，后極部鞏膜變薄形成葡萄腫，從而引起視網膜血管、睫狀血管系統供血不足，誘發后極部慢性缺血及代謝障礙，導致脈絡膜毛細血管發生萎縮硬化，形成隱匿的漆樣裂紋(Bruch膜破裂或缺損)，隨后脈絡膜毛細血管內皮細胞、周細胞、纖維細胞和炎癥細胞等可通過這些組織間隙進入視網膜下空間，在視網膜色素上皮層和視網膜神經感覺層之間形成新生血管膜，進而出現CNV滲漏和出血。其中炎癥因素也參與CNV的形成發展，后極部視網膜組織缺血缺氧、Brunch膜破裂或缺損等條件會誘導色素上皮細胞釋放白介素(如IL-6、IL-8等)和其他細胞因子(包括生長因子、趨化因子等)，這些細胞因子對巨噬細胞、中性粒細胞等炎性細胞具有強烈的趨化作用，巨噬細胞產生的腫瘤壞死因子-α和IL-1等則促進細胞間黏附分子-1的表達及其他炎癥細胞的浸潤。病理性近視眼眼軸延長、玻璃體收縮牽引與其相連的視網膜內界膜一起延伸，使視網膜延伸變薄；當視網膜擴展到一定程度無法再適應延伸的鞏膜，同時視網膜血管的伸長也不能適應擴張的視網膜和孔膜，將導致視網膜層間分離，引起視網膜脫離。眼軸延長造成后部鞏膜形成葡萄腫的部位還可以出現視網膜內層受損變薄現象，液化的玻璃體通過微小內層進入并蓄積在視網膜層間，導致視網膜層間分離，同時極薄的網狀受損內層對液化的玻璃體有一定滲透性，可導致分離加重。此外，萎縮變性的視網膜、脈絡膜也會削弱視網膜各層之間的聯系，造成視網膜層間分離。在視網膜脫離病理發展過程中，色素上皮細胞鈣離子內流特征明顯，當細胞內游離鈣離子濃度過高時，可以活化多種酶，分泌多種細胞因子，耗竭ATP，產生自由基，導致細胞多種成分破壞，誘發視網膜細胞凋亡。視網膜長期脫離未復位，玻璃體腔和視網膜內外表面色素上皮細胞和神經膠質細胞發生遷移、轉化、增殖和收縮，將導致形成PVR。研究表明，任何引起眼內炎癥反應或免疫反應，以及使視網膜色素上皮釋放進入玻璃體腔的病理因素都可促使PVR的發生發展，已證實在PVR中檢出各類免疫球蛋白、補體成分(如C3等)、多種細胞因子(如生長因子、白介素、細胞黏附分子等)以及T淋巴細胞和巨噬細胞等。細胞因子通過內分泌、自分泌、旁分泌的方式作用于色素上皮細胞和視網膜神經膠質細胞，對色素上皮細胞分化、聚集、趨化、轉移及細胞外基質的構建都起著重要作用，而視網膜脫離/缺血缺氧的發生也刺激細胞因子增殖；如此在視網膜脫落和PVR之間形成惡性循環，進一步加重PVR的發展，導致更嚴重的視力損害。然而，目前為止，本領域雖然開發了一些治療病理性近視的藥物，但是由于病理性近視涉及的因素眾多，過程復雜，因此尚缺乏令人滿意的有效治療藥物。因此，本領域迫切需要開發能夠用于有效治療病理性近視的藥物。
技術實現思路
本專利技術的目的就是提供一種用于有效治療病理性近視的藥物及其制法和用途。在本專利技術的第一方面，提供了一種融合蛋白的用途，所述融合蛋白具有式Ia或式Ib所述結構：A-B-C(Ia)，或C-B-A(Ib)其中，A為針對VEGF的抗體或受體元件；B為伴侶元件；C為針對補體的抗體或受體元件；各“-”表示連接上述元件的肽鍵或肽接頭，并且，所述的融合蛋白用于制備一藥物或制劑，所述藥物或制劑用于(a)治療和/或預防病理性近視；(b)用于改善病理性近視的屈光度。在另一優選例中，所述元件A為VEGF的受體片段。在另一優選例中，所述元件A的序列如SEQIDNO.:1中第438-629位所示。在另一優選例中，所述的針對補體的受體為人補體受體1。在另一優選例中，所述的元件C為補體受體1的片段。在另一優選例中，所述的元件C的序列如中第1-204位所示。在另一優選例中，所述的伴侶元件為抗體的Fc區。在另一優選例中，所述的抗體Fc區為人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc區在另一優選例中，所述的元件C的序列如SEQIDNO.:1中第205-431位為伴侶元件所示。在另一優選例中，所述的融合蛋白為式Ib結構。在另一優選例中，位于B和A之間的“-”為柔性接頭。在另一優選例中，上述的肽接頭的長度為1-30個氨基酸，較佳地2-15個氨基酸。在另一優選例中，所述的柔性接頭如SEQIDNO.:1中第432-437位所示。在另一優選例中，所述融合蛋白的序列如SEQIDNO.:1所示。在另一優選例中，所述的藥物或制劑還用于治療選自下組的一種或多種疾病：病理性近視合并脈絡膜新生血管、病理性近視合并黃斑出血、病理性近視合并視網膜脫落、病理性近視合并增殖性玻璃體視網膜病變。在另一優選例中，所述的病理性近視具有以下特征：屈光度在-6.00～-8.00D以上。在另一優選例中，所述的病理性近視具有以下特征：眼軸進行性增長超過26.5mm。在另一優選例中，所述的病理性近視具有選自下組的特征：(i)屈光度在-6.00～-8.00D以上；(ii)眼軸進行性增長超過26.5mm的眼部病變；(iii)伴隨球壁組織變薄及眼底病變。在另一優選例中，所述的眼底病變選自下組：漆裂紋、脈絡膜視網膜萎縮、或其組合。在另一優選例中，所述的元件A為抗人VEGF的抗體或針對VEGF的受體。在另一優選例中，所述的融合蛋白包括單體、或二聚體。在本專利技術的第二方面，提供了一種用于治療病理性近視的藥盒，所述藥盒包括：(a)第一容器，以及位于所述第一容器內的融合蛋白，所述融合蛋白具有如上所定義的式Ia或式Ib所述的結構；(b)任選的用于眼球內注射給藥的器具；和(c)使用說明書，所述說明書注明所述融合蛋白用于治療病理性近視。在另一優選例中，所述說明書還注明所述融合蛋白用于：(i)逆轉眼軸和玻璃體腔延長、萎縮，(ii)減少黃斑出血，(iii)縮減新生血管面積，和/或(iv)改善屈光度。在另一優選例中，所述說明書注明：所述的施用為玻璃體內施用。在另一優選例中，所述說明書注明：融合蛋白的施用量為0.001-10mg/眼球，較佳地0.01-5mg/眼球本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種融合蛋白的用途，其特征在于，所述融合蛋白具有式Ia或式Ib所述結構：A?B?C???(Ia)，或C?B?A???(Ib)其中，A為針對VEGF的抗體或受體元件；B為伴侶元件；C為針對補體的抗體或受體元件；各“?”表示連接上述元件的肽鍵或肽接頭，并且，所述的融合蛋白用于制備一藥物或制劑，所述藥物或制劑用于(a)治療和/或預防病理性近視；(b)用于改善病理性近視的屈光度。

【技術特征摘要】
1.一種融合蛋白的用途，其特征在于，所述融合蛋白具有式Ia或式Ib所述結構：A-B-C(Ia)，或C-B-A(Ib)其中，A為針對VEGF的抗體或受體元件；B為伴侶元件；C為針對補體的抗體或受體元件；各“-”表示連接上述元件的肽鍵或肽接頭，并且，所述的融合蛋白用于制備一藥物或制劑，所述藥物或制劑用于(a)治療和/或預防病理性近視；(b)用于改善病理性近視的屈光度。2.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述融合蛋白的序列如SEQIDNO.:1所示。3.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物或制劑還用于治療選自下組的一種或多種疾病：病理性近視合并脈絡膜新生血管、病理性近視合并黃斑出血、病理性近視合并視網膜脫落、病理性近視合并增殖性玻璃體視網膜病變。4.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的病理性近視具有以下特征：屈光度在-6.00～-8.00D以上。5.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的病理性近視具有以下特征：眼軸進行性增長超過2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張敏，
申請(專利權)人：信達生物制藥蘇州有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇,32