一種預防或治療糖尿病性神經損傷及其相關病癥的方法技術

本發明專利技術涉及纖溶酶原在預防和/或治療糖尿病性神經疼痛、神經超敏、修復神經組織損傷方面的作用。因此，纖溶酶原可能成為全新的預防和治療糖尿病神經疼痛的策略。

Method for preventing or treating diabetic nerve injury and related diseases

The present invention relates to the role of plasminogen in the prevention and / or treatment of diabetic neuropathic pain, nerve hypersensitivity, and repair of nerve tissue injuries. Therefore, plasminogen may be a novel strategy for the prevention and treatment of diabetic neuropathic pain.

【技術實現步驟摘要】
一種預防或治療糖尿病性神經損傷及其相關病癥的方法
本專利技術涉及纖溶酶原或纖溶酶修復神經組織損傷、預防和/或治療糖尿病性神經損傷相關病癥的作用。專利技術背景糖尿病(diabetesmellitus)是一種體內胰島素相對或絕對不足或靶細胞對胰島素敏感性降低，或胰島素本身存在結構上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝紊亂的一種慢性疾病[1]。美國每年用于糖尿病治療的花費為有1760億美元(176billion)，因糖尿病間接造成的損失也高達690(69billion)億美元[2]。糖尿病神經病變是一種以糖尿病高血糖為特征的機體代謝障礙而累及神經系統的疾病，同時也是糖尿病最常見的慢性并發癥之一[3]。其中有60-75％的糖尿病患者最終會發展成糖尿病神經病變[4]。糖尿病神經病變是非創傷性下肢截肢的最主要因素。糖尿病神經病變主要包括糖尿病中樞神經病變和周圍神經病變(DiabeticPeripheralNeuropathy,DNP)，尤以后者多見。糖尿病中樞神經病變是指在糖尿病背景下，大腦、小腦、腦干神經元和神經纖維及脊髓的神經元受損傷而造成的病變。糖尿病周圍神經病變是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現周圍神經功能障礙相關的癥狀和/或體征，主要由周圍感覺神經的損傷或感染引起。疼痛是糖尿病神經病變的主要癥狀之一，主要由糖尿病神經損傷引起。如上文所述，糖尿病神經疼痛相應地分為糖尿病中樞神經性疼痛和糖尿病周圍神經性疼痛，以后者更為常見，且嚴重影響患者的生活質量，特別是損害睡眠和降低生活享受程度，長期慢性疼痛癥狀改變患者精神和情緒等方面，同時令其生活和社交能力下降。對于糖尿病神經病變，在不同階段中疼痛產生的具體發病機制尚未完全明確。目前臨床上用于治療糖尿病神經疼痛的藥物主要包括如下幾類：(1)抗癲癇藥物，例如加巴噴丁、普瑞巴林等；(2)阿片類鎮痛藥物，例如曲馬多、嗎啡類、羥考酮等；(3)局部麻醉藥物，例如利多卡因；(4)抗抑郁劑，例如阿米替林、帕羅西汀、文拉法辛等；(5)非甾體抗炎藥(NSAID)，如萘普生、萘普酮等。然而傳統的藥物依然存在多種缺陷，如加巴噴丁等抗癲癇藥物副作用和不良反應幾率較高且成本昂貴，而阿片類和非甾體抗炎藥對周圍和中樞神經性疼痛的效力有限或不足，而帕羅西汀和文拉法辛等抗抑郁藥則容易出現中樞五羥色胺綜合征，用藥禁忌較多等。因此，盡管近年來在緩解糖尿病神經疼痛的藥物開發方面已經取得了一定進步，仍然亟需一種有效的修復糖尿病神經損傷、防止糖尿病糖尿病神經損傷相關病癥的藥物。纖溶酶是纖溶酶原激活系統(PA系統)的關鍵組分。它是一種廣譜的蛋白酶，能夠水解細胞外基質(ECM)的幾個組分，包括纖維蛋白、明膠、纖連蛋白、層粘連蛋白和蛋白聚糖[5]，此外，纖溶酶能將一些金屬蛋白酶前體(pro-MMP)激活形成具有活性的金屬蛋白酶(MMP)。因此纖溶酶被認為是胞外蛋白水解作用的一個重要的上游調節物[6，7]。纖溶酶是由纖溶酶原通過兩種生理性的PA：組織型纖溶酶原激活劑(tPA)或尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)蛋白水解形成的。由于纖溶酶原在血漿和其他體液中相對水平較高，傳統上認為PA系統的調節主要通過PA的合成和活性水平實現。PA系統組分的合成受不同因素嚴格調節，如激素、生長因子和細胞因子。此外，還存在纖溶酶和PA的特定生理抑制劑。纖溶酶的主要抑制劑是α2-抗纖溶酶(α2-antiplasmin)。某些細胞表面具有直接水解活性的uPA特異性細胞表面受體(uPAR)[8，9]。纖溶酶原(plasminogen，plg)是一個單鏈糖蛋白，由791個氨基酸組成，分子量約為92kDa[10，11]。纖溶酶原主要在肝臟合成，大量存在于胞外液中。血漿中纖溶酶原含量約為2μM。因此纖溶酶原是組織和體液中蛋白質水解活性的一個巨大的潛在來源[12，13]。纖溶酶原存在兩種分子形式：谷氨酸-纖溶酶原(Glu-plasminogen)和賴氨酸-纖溶酶原(Lys-plasminogen)。天然分泌和未裂解形式的纖溶酶原具有一個氨基末端(N-末端)谷氨酸，因此被稱為谷氨酸-纖溶酶原。然而，在纖溶酶存在時，谷氨酸-纖溶酶原在Lys76-Lys77處水解成為賴氨酸-纖溶酶原。與谷氨酸-纖溶酶原相比，賴氨酸-纖溶酶原與纖維蛋白具有更高的親和力，并可以更高的速率被PA激活。這兩種形式的纖溶酶原的Arg560-Val561肽鍵可被uPA或tPA切割，導致二硫鍵連接的雙鏈蛋白酶纖溶酶的形成[14]。纖溶酶原的氨基末端部分包含五個同源三環，即所謂的kringle，羧基末端部分包含蛋白酶結構域。一些kringle含有介導纖溶酶原與纖維蛋白及其抑制劑α2-AP特異性相互作用的賴氨酸結合位點。最新發現一個為38kDa的纖維蛋白溶酶原片段，其中包括kringle1-4，是血管生成的有效抑制劑。這個片段被命名為血管抑素，可通過幾個蛋白酶水解纖溶酶原產生。纖溶酶的主要底物是纖維蛋白，纖維蛋白的溶解是預防病理性血栓形成的關鍵[15]。纖溶酶還具有對ECM幾個組分的底物特異性，包括層粘連蛋白、纖連蛋白、蛋白聚糖和明膠，表明纖溶酶在ECM重建中也起著重要作用[12，16，17]。間接地，纖溶酶還可以通過將某些蛋白酶前體轉化為活性蛋白酶來降解ECM的其他組分，包括MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9。因此，有人提出，纖溶酶可能是細胞外蛋白水解的一個重要的上游調節器[18]。此外，纖溶酶具有激活某些潛在形式的生長因子的能力[19-21]。在體外，纖溶酶還能水解補體系統的組分并釋放趨化補體片段。db/db小鼠是最為廣泛應用的糖尿病實驗動物模型之一，其在糖尿病神經痛的發病過程，發病機理等方面高度與人的糖尿病神經痛發病情況類似。因此，使用db/db小鼠進行相關研究，其結果具有代表性。db/db鼠在4-6周時發展成糖尿病鼠，8-12周時痛覺超敏，12周以后則痛覺減退。[22-26]通過研究，本專利技術令人驚訝地發現，纖溶酶原具有顯著的神經修復作用和治療糖尿病神經損傷及其相關病癥的作用，且安全性好。因此，纖溶酶原可能是一種新的修復糖尿病神經組織損傷、以及治療和/或預防其相關病癥的策略。專利技術概述一方面，本專利技術涉及一種預防和/或修復糖尿病性神經損傷的方法，包括給藥受試者治療有效量的纖溶酶原或纖溶酶。一方面本專利技術涉及纖溶酶原或纖溶酶用于預防和/或修復糖尿病性神經損傷的用途，包括給藥受試者治療有效量的纖溶酶原或纖溶酶。在一個實施方案中，所述糖尿病性神經損傷包括神經組織損傷，神經的炎癥。本專利技術還涉及一種治療和/或預防糖尿病性神經損傷相關病癥的方法，包括給藥受試者治療有效量的纖溶酶原或纖溶酶。在一個實施方案中，所述糖尿病性神經損傷相關病癥包括肢體疼痛、感覺減退、麻木、灼熱、冰涼，以及糖尿病神經性疼痛，包括但不限于糖尿病并發癥引發的自發性疼痛、痛覺減退(hypoalgesia)、痛覺超敏(hyperalgesia)等。在一個實施方案中，所述纖維蛋白溶酶原與序列2、6、8、10或12具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性，并且仍然具有纖維蛋白溶酶原活性。在一個實施方案中，所述纖維蛋白溶酶原是包含纖溶酶原活性片段、并且仍然具有纖維蛋本文檔來自技高網...

【技術保護點】
纖維蛋白溶酶原在制備修復糖尿病性神經損傷的藥物中的用途。

【技術特征摘要】
2015.12.18 CN 20151096481411.纖維蛋白溶酶原在制備修復糖尿病性神經損傷的藥物中的用途。2.權利要求1的用途，其中所述糖尿病性神經損傷包括神經組織損傷和神經的炎癥。3.纖維蛋白溶酶原在制備治療和/或預防糖尿病性神經損傷相關病癥的藥物中的用途。4.權利要求3的用途，其中所述糖尿病性神經損傷相關病癥包括肢體疼痛、感覺減退、麻木、灼熱、冰涼，以及糖尿病神經性疼痛，包括但不限于糖尿病并發癥引發的自發性疼痛、痛覺減退、痛覺超敏。5.根據權利要求1-4任一項的用途，其中所述纖維蛋白溶酶原與序列2、6、8、10或12具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性，并且仍然具有纖維蛋白溶酶原活性。6...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李季男，
申請(專利權)人：深圳瑞健生命科學研究院有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東,44