10?炔丙基?10?去氮雜氨基蝶呤之光學(xué)純非對(duì)映體以及使用所述非對(duì)映體的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)的名稱為10?炔丙基?10?去氮雜氨基蝶呤之光學(xué)純非對(duì)映體以及使用所述非對(duì)映體的方法。本發(fā)明專利技術(shù)涉及10?炔丙基?10?去氮雜氨基蝶呤的非對(duì)映體、包含10?炔丙基?10?去氮雜氨基蝶呤之光學(xué)純非對(duì)映體(尤其是C10位的兩種(R,S)非對(duì)映體)的組合物。還公開(kāi)了制備這些非對(duì)映體的方法、含有所述非對(duì)映體的組合物以及其用于治療與炎性疾病和癌癥相關(guān)之病癥的用途。

10 Propargylation 10 to aza optical aminopterin pure diastereomers and using the non enantiomers

The name of the invention is 10 Propargylation 10 to aza optical aminopterin pure diastereomers and using the non enantiomers. The present invention relates to 10 Propargylation 10 to aza aminopterin diastereomers, contains 10 Propargylation 10 to aza optical aminopterin pure diastereomers (especially for the two position of the C10 (R, S) - enantiomer composition). Also disclosed are methods for preparing these enantiomers, compositions containing the enantiomers, and their use in the treatment of diseases associated with inflammatory diseases and cancer.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤之光學(xué)純非對(duì)映體以及使用所述非對(duì)映體的方法本申請(qǐng)為國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2010/026262、國(guó)際申請(qǐng)日為2010年3月4日、專利技術(shù)名稱為“10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤之光學(xué)純非對(duì)映體以及使用所述非對(duì)映體的方法”的PCT申請(qǐng)于2012年8月1日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段后申請(qǐng)?zhí)枮?01080062923.X的中國(guó)國(guó)家階段專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本專利技術(shù)涉及包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤之變化形式的化合物和組合物以及其在治療癌癥和炎性疾病之方法中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤(包括“10-炔丙基-10-dAM”、“普拉曲沙”(“pralatrexate”)、“外消旋PDX”、“(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸”、“(2RS)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸”和“PDX”)是已被測(cè)試并發(fā)現(xiàn)可用于治療癌癥的化合物。外消旋形式的(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸已被美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用作復(fù)發(fā)性和難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療。(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸還被研究用于淋巴瘤、肺癌、膀胱癌和乳腺癌。該化合物(其具有圖1所示的結(jié)構(gòu))由DeGraw等,"SynthesisandAntitumorActivityof10-Propargyl-10-deazaaminopterin,"J.Med.Chem.36:2228-2231(1993)首次公開(kāi)，并且被證明在鼠L1210細(xì)胞系中作為酶二氫葉酸還原酶(dihydrofolatereductase，“DHFR”)抑制劑以及作為生長(zhǎng)抑制劑而發(fā)揮作用。此外，一些結(jié)果表明了使用E0771鼠乳腺腫瘤模型時(shí)該化合物的抗腫瘤特性。美國(guó)專利No.6,028,071和PCT公開(kāi)No.WO1998/02163公開(kāi)了高度純化的PDX組合物當(dāng)在異種移植模型中測(cè)試時(shí)具有抗人腫瘤的效力。使用PDX的后續(xù)研究表明所述PDX可單獨(dú)使用以及與其他治療劑組合使用。例如，Sirotnak等,ClinicalCancerResearchVol.6,3705-3712(2000)報(bào)道了共施用PDX和丙磺舒(一種cMOAT/MRP樣質(zhì)膜ATP酶抑制劑)大大增強(qiáng)了PDX抗人實(shí)體腫瘤的效力。PDX以及PDX與基于鉑化療劑的組合表明可有效對(duì)抗間皮瘤。(Khokar等,Clin.CancerRes.7:3199-3205(2001)。與吉西他濱(Gem)共施用用于治療淋巴瘤已在WO/2005/117892中公開(kāi)。(美國(guó)專利No.6,323,205中公開(kāi)了PDX與紫杉醇(taxols)的組合是有效的。PDX還表明可有效治療T細(xì)胞淋巴瘤，參見(jiàn)美國(guó)專利No.7,622,470。另一些研究顯示了通過(guò)測(cè)定樣品所表達(dá)的還原性葉酸載體-1酶(reducedfolatecarrier-1enzyme，RFC-1)之量來(lái)評(píng)價(jià)用PDX治療淋巴瘤之敏感性的方法，其中較高水平表達(dá)的RFC-1指示對(duì)10-炔丙基-10-dAM的較大敏感性，這在PCT公開(kāi)No.WO2005/117892中公開(kāi)。本專利技術(shù)涉及克服上述一個(gè)或更多個(gè)問(wèn)題。專利技術(shù)概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本專利技術(shù)包括10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤或其鹽的基本上純的非對(duì)映體，其中所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(1S)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(1S)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽。在一個(gè)方面中，所述鹽是鹽酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本專利技術(shù)包括藥物組合物，其包含基本上純的(2S)-2-[[4-[(1S)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽或者基本上純的(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。在一些實(shí)施方案中，本專利技術(shù)包括藥物組合物，其包含藥學(xué)有效量的基本上純的(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽或者基本上純的(2S)-2-[[4-[(1S)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。在一些實(shí)施方案中，本專利技術(shù)的藥物組合物可用在治療癌癥的方法中。待治療的癌癥包括前列腺癌、T細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液惡性腫瘤(hematologicmalignancy)、頭頸癌、胃腸道的癌癥、卵巢癌和骨肉瘤。在一些實(shí)施方案中，本專利技術(shù)的藥物組合物可用在治療炎性疾病的方法中。待治療的炎性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在一些實(shí)施方案中，本專利技術(shù)的藥物組合物被配制用于口服施用；在另一些實(shí)施方案中，本專利技術(shù)的藥物組合物被配制用于靜脈內(nèi)施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本專利技術(shù)包括治療癌癥的方法，其包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對(duì)映體或其鹽，所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(1S)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本專利技術(shù)包括治療炎癥的方法，其包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對(duì)映體或其鹽，所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(1S)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(1S)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸，其量按重量計(jì)大于10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤總量的約90％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸，其量按重量計(jì)大于10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤總量的約90％。本專利技術(shù)的方法還包括與本專利技術(shù)的基本上純的非對(duì)映體本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種化合物，其包含10?炔丙基?10?去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對(duì)映體或其鹽，其中所述非對(duì)映體是(2S)?2?[[4?[(1R)?1?[(2,4?二氨基蝶啶?6?基)甲基]丁?3?炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。

【技術(shù)特征摘要】
2010.02.02 US 61/300,6151.一種化合物，其包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對(duì)映體或其鹽，其中所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述鹽是鹽酸鹽。3.一種藥物組合物，其包含基本上純的(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。4.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)有效量的基本上純的(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的藥物組合物，其用在治療癌癥的方法中。6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述癌癥選自前列腺癌、T細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液惡性腫瘤、頭頸癌、胃腸道的癌癥、卵巢癌和骨肉瘤。7.根據(jù)權(quán)利要求3或4的藥物組合物，其用于治療炎性疾病。8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。9.根據(jù)權(quán)利要求3或4的藥物組合物，其中所述組合物配制用于口服施用。10.根據(jù)權(quán)利要求3或4的藥物組合物，其中所述組合物配制用于靜脈內(nèi)施用。11.10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對(duì)映體或其鹽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中癌癥的藥物中的用途，其中所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。12.權(quán)利要求11的用途，其中所述癌癥選自：前列腺癌、T細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液惡性腫瘤、頭頸癌、胃腸道的癌癥、卵巢癌和骨肉瘤。13.權(quán)利要求11的用途，其中所述癌癥選自肺癌。14.10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對(duì)映體或其鹽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中炎癥的藥物中的用途，其中所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。15.權(quán)利要求14的用途，其中所述炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。16.根據(jù)權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)的用途，其中所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：海斯貝圖斯·J·普龍克，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：艾洛斯治療學(xué)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：美國(guó),US