厚果崖豆藤中抑制乙酰和丁酰膽堿酯酶的黃酮類化合物及其用途制造技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，具體涉及從豆科植物厚果崖豆藤中分離得到的具有抑制乙酰和丁酰膽堿酯酶活性的黃酮類化合物及其可藥用鹽，以及含有這些化合物的藥物組合物。本發明專利技術的三個黃酮類化合物對乙酰和丁酰膽堿酯酶具有顯著的抑制作用，顯示出在預防和治療學習記憶障礙和老年性癡呆疾病中的獨特優勢。

Flavone compounds inhibiting acetyl and cholinesterase in thick fruit cliff bean stem and uses thereof

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to isolated with flavonoids inhibit acetyl and butyrylcholinesterase and pharmaceutically acceptable salts from leguminous plant Millettia pachycarpa, and pharmaceutical compositions containing these compounds. The three flavonoids of the present invention have significant inhibitory effects on acetyl and cholinesterase, and exhibit unique advantages in preventing and treating learning, memory disorders, and Alzheimer's disease.

【技術實現步驟摘要】
厚果崖豆藤中抑制乙酰和丁酰膽堿酯酶的黃酮類化合物及其用途
本專利技術涉及醫藥
具體而言，本專利技術涉及從豆科植物厚果崖豆藤中分離得到的3種具有較強乙酰和丁酰膽堿酯酶抑制活性的黃酮類化合物及其可藥用鹽，以及含有這些化合物的藥物組合物。可以預期其用于學習記憶障礙和老年性癡呆癥的預防和治療。
技術介紹
阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一種漸進性神經退化性失調癥，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和行為障礙。該病多為大腦原發性疾病，起病緩慢，病程呈進行性，多有家族史，是老年人群中引起癡呆的最常見的疾病。AD最顯著的神經病理組織學特征是老年斑、淀粉狀蛋白沉積物和神經纖維纏結，主要發生在前腦基底、海馬組織和大腦皮層。關于AD發病機制，目前有多種不同的假說，其中中樞膽堿能神經功能失調被認為是最為重要的一種。乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）為促進學習記憶的神經遞質，其在腦內被兩種膽堿酯酶水解，即乙酰膽堿酯酶（Acetylcholinesterase，AChE）和丁酰膽堿酯酶（Butyrveholinesterase，BuChE）。膽堿酯酶抑制劑能延緩乙酰膽堿的水解，因此膽堿酯酶抑制劑能夠提高AD患者乙酰膽堿在突觸間隙的含量而產生療效，是目前惟一被普遍認可的藥物治療手段。目前臨床應用的大部分膽堿酯酶抑制劑都是選擇性的AChE抑制劑，如他克林（tacrine）、加蘭他敏（galanthamine）、多奈哌齊（donepezil）、利伐司替明（rivastigmine）等。我國學者從蕨類植物蛇足石杉中發現并開發的AChE抑制劑石杉堿甲（huperzineA）也顯示了良好的臨床應用前景。但因其外周副作用較大，長期治療效果不理想。Mesulam等研究發現，盡管腦內AChE較BuChE濃度高許多，但當AD患者腦中AChE活性下降時，BuChE的活性卻逐漸增加，這充分表明當AChE被AChE抑制劑所抑制時，BuChE起到一定補償作用。此外BuChE在晚期AD病人大腦中的含量很高，其在晚期AD患者腦中乙酰膽堿的水解過程中起到更為突出的作用。故建議開發AChE-BuChE雙重抑制劑或選擇性BuChE抑制劑。厚果崖豆藤Millettiapachycarpa為豆科崖豆藤屬植物，其種子味苦，辛，有毒，具有殺蟲、攻毒和止痛的功效，主治疥癬瘡癩、痧氣腹痛和小兒疳積，分布于我國的浙江、四川、江西、湖南、廣東、廣西、貴州、云南、福建等地，為廣西和貴州部分地區民間用藥材。對其化學成分的研究表明，該植物中次生代謝產物主要為結構新穎的黃酮、異黃酮、二氫黃酮、查耳酮和魚藤酮類化合物。并且其中的部分異黃酮類化合物具有較好的抗雌性激素樣作用、細胞毒和誘導腫瘤細胞凋亡的活性，但是有關該植物和分離化合物的膽堿酯酶抑制活性及其在抗老年癡呆疾病中的應用尚未見報告。
技術實現思路
：本專利技術的目的是提供了一種從豆科植物厚果崖豆藤中得到有效抑制乙酰及丁酰膽堿酯酶單體化合物的方法和應用。這3個黃酮類化合物均具有明顯的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制作用，顯示出在預防和治療學習記憶障礙和老年癡呆疾病中的獨特優勢。本專利技術的再一目的是提供了含有本專利技術的化合物和制藥學上可用的載體的藥物組合物。本專利技術的又一目的是提供了將本專利技術化合物用于制備預防和治療學習記憶障礙和老年癡呆藥物及與上述疾病有關的醫藥或保健品用途。本專利技術的化合物結構式如下所示：本專利技術的3個黃酮類化合物，來自豆科植物厚果雞血藤的根、莖、葉、皮和種子中，經過提取、分離、純化得到。也可通過半合成或全合成得到。本專利技術的化合物具有較高的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制活性，進一步的實驗結果表明本專利技術的化合物對兩種膽堿酯酶具有雙重抑制活性或選擇性抑制活性。本專利技術還涉及以本專利技術化合物作為活性成分的藥物組合物。該藥物組合物可根據本領域公知的方法進行制備。通過將本專利技術化合物與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形物和/或輔劑結合，制成適于人使用的任何劑型。本專利技術化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.01-95重量%。本專利技術化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑包括口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注鼻腔、口腔黏膜、呼吸道、皮膚、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑（包括真溶液和膠體溶液）、乳劑（包括O/W、W/O型和復乳）、混懸劑、注射劑（包括水針劑、粉針劑和輸液）、滴鼻劑等；固體劑型可以是片劑（包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑（包括硬膠囊、軟膠囊和腸溶膠囊）、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉）霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。本專利技術化合物可以制成普通制劑、也可以制成緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統。為了將本專利技術化合物制成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑是以淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；潤濕劑可以是水、乙醇、異丙醇等、粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥甲基淀粉鈉、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片或雙層片和多層片。為了將本專利技術化合物制成膠囊劑，可以將本專利技術化合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可以將本專利技術化合物先與稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑制成顆粒或微丸，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本專利技術化合物片劑的各種稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑和助流劑等可用于制備本專利技術化合物的膠囊劑。為將本專利技術化合物制備成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領域常用的增溶劑、助溶劑、pH調節劑、滲透壓調節劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環糊精等；pH調節劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸鹽、氫氧化鈉等；滲透壓調節劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可以加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其他添加劑。為達到用藥目的，增強治療效果，本專利技術的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。本專利技術的化合物或組合物可單獨服用，或與其它治療藥物或對癥藥物合并使用。當本專利技術的化合物與其它治療藥物存在協同作用時，應根據實際情況調整它的劑量。具體實施例：下面結合具體實施例對本專利技術作進一步闡述，但不限制本專利技術。實施例1：本專利技術3個化合物的提取、分離、純化的方法：（1）取厚果雞血藤種子4.5kg，粉碎后置于熱回流裝置中，用95%的乙醇浸沒藥材，用電熱套加熱回流提取，每次3小時，提取3次本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有下列結構的黃酮類化合物及其可藥用鹽或溶劑化物。

【技術特征摘要】
1.具有下列結構的黃酮類化合物及其可藥用鹽或溶劑化物。。2.權利要求1所述之化合物，其名稱分別為：化合物1為4-methoxylonchocarpin；化合物2為barbigerone；化合物3為4',5'-dimethoxy-6,6-dimethylpyranoisoflavone。3.根據...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李延芳，屠言貝，
申請(專利權)人：四川大學，
類型：發明
國別省市：四川,51