具有止血功能的醫(yī)藥組合物制造技術

本發(fā)明專利技術揭示一種具有止血功能的醫(yī)藥組合物，其包含以下組成成分：(A)16?22重量％的雙層蛋白質(zhì)球狀顆粒，包含內(nèi)層的人體白蛋白球體及以共價鍵結(jié)合于所述人體白蛋白球體表面的纖維蛋白原；(B)0.8?2.3重量％的表面活性劑；(C)12?16重量％的交聯(lián)劑；以及(D)45?75重量％的溶劑。所述具有止血功能的醫(yī)藥組合物適于進行靜脈注射，而懸浮液中表面具有纖維蛋白原包覆的白蛋白球體的直徑小于l微米，且不會發(fā)生團聚現(xiàn)象，故通過靜脈注射后不會導致血管阻塞，并有助于促進傷口愈合和止血。

Medicinal composition with hemostatic function

The invention discloses a pharmaceutical composition with hemostatic function, which comprises the following components: (A) 16 protein double spherical particles of 22 wt%, and the inner sphere containing human albumin covalently linked to the surface of the sphere of human albumin and fibrinogen; (B) surfactant 0.8 2.3 wt%; (C) 12 16 wt% crosslinking agent; and (D) 45 75 wt% of solvent. The pharmaceutical composition has hemostatic function suitable for intravenous injection, and fibrinogen albumin coated sphere surface in suspension with diameter less than l micron, and no agglomeration phenomenon, so through intravenous injection will not lead to vascular obstruction, and helps to promote wound healing and hemostasis.

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
具有止血功能的醫(yī)藥組合物
本專利技術涉及一種手術止血材料，特別是指一種適用于進行靜脈注射的具有止血功能的醫(yī)藥組合物。
技術介紹
眾所周知，人體血液充足是健康之本，許多手術(如癌癥手術)及內(nèi)科治療過程均會引起失血，尤其對于血小板缺乏的病人來說，失血過多就可能有生命危險；另外，輸血又是個很復雜的過程。因此，在醫(yī)療現(xiàn)場亟需一種對凝血有幫助的物質(zhì)，用以縮短止血時間，或?qū)⑹а靠刂圃谧钚〕潭取４祟惸镔|(zhì)的功效如同血小板，可減少開刀和手術后病人及血小板缺乏的病人的失血量；一般來說，此類凝血物質(zhì)須具有能夠允許其參與血液凝固的表面分子，例如纖維蛋白原。而此類凝血物質(zhì)是以注射方式注入人體，故須滿足以下要求：其一，由于人體微血管的直徑約7微米，因此凝血物質(zhì)(如微粒)的直徑須小于7微米；其二，此類凝血物質(zhì)不能在血液中凝聚，卻能在傷口處凝聚，且此類凝血物質(zhì)不能引起血細胞在血液中凝聚，卻會參與促進血細胞在傷口處凝聚。現(xiàn)在技術中，K.I.Widder等人在文獻“藥理及化學治療法的發(fā)展(V0l.16.213-271)”中的一篇文章《抗癌試劑生物物理示蹤中的磁活性微球體及其他載體》揭露“用蛋白質(zhì)水溶液和油，并通過加熱或聚合，得到乳化液合成蛋白質(zhì)微球體”的
技術實現(xiàn)思路
；然而，在實際治療中需要能在血管中保存至少一天以上且不會變質(zhì)的凝血物質(zhì)，所述蛋白質(zhì)微球體在合成過程中容易變質(zhì)，故其半衰期很短。Oppenhein等人在美國第US4,107,288號專利“注射組合物中有效的極微粒子及其生產(chǎn)方法”中揭露一種方法，主要是通過使用一種相反的增溶劑來調(diào)節(jié)去溶劑試劑的濃度，使蛋白質(zhì)溶液達到一個去溶劑極限。然而，此方法于反應初始時條件極不穩(wěn)定，且反應中間常伴隨著引起球體生成的大量的聚合，而聚凝球體的直徑通常都會大于7微米，易造成血管阻塞而引起生命危險。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術的主要目的在于提供一種具有止血功能的醫(yī)藥組合物，其可用于治療血小板缺乏的患者，不僅無毒副作用、止血速度快且效果好。為達上述目的，本專利技術采用以下技術方案：一種具有止血功能的醫(yī)藥組合物，適于進行靜脈注射，所述具有止血功能的醫(yī)藥組合物包含以下組成成分：(A)16-22重量％的雙層蛋白質(zhì)球狀顆粒，包含內(nèi)層的人體白蛋白球體及以共價鍵結(jié)合于所述人體白蛋白球體表面的纖維蛋白原；(B)0.8-2.3重量％的表面活性劑；(C)12-16重量％的交聯(lián)劑；以及(D)45-75重量％的溶劑；其中，相對于100重量份的所述人體白蛋白，所述纖維蛋白原的含量為0.8-5.7重量份。本專利技術具有益效果如下：本專利技術醫(yī)藥組合物中，由于纖維蛋白原可藉共價鍵結(jié)合于白蛋白球體表面，因此不會對懸浮液中的白蛋白球體的數(shù)量造成任何損失，且所形成的表面具有纖維蛋白原包覆的白蛋白球體不會發(fā)生團聚現(xiàn)象。再者，本專利技術通過選用特定的交聯(lián)劑，表面具有纖維蛋白原包覆的白蛋白球體的平均直徑可小于1微米，且變異系數(shù)很小，所以在通過靜脈注射后不會導致血管阻塞；進一步地，纖維蛋白原可作為示蹤分子(tracer)，其用以攜帶白蛋白球體到達傷口部位，并使白蛋白球體會凝聚在一起，以達到止血或減少出血量的效果。此外，本專利技術醫(yī)藥組合物可作為血小板的替代品(Fibrinoplate,PlateletAggregationSubstitute)，其用在外傷、手術或大量出血的病人身上時，不會產(chǎn)生抗體，不會有血源不足和血型不合的問題，可避免通過血液傳播的疾病。為便審查員能對本專利技術目的、技術特征及其功效，做更進一步的認識與了解，茲舉以下所描述的具體實施例僅用以解釋本專利技術，并不用于限定本專利技術范圍，實施例配合附圖，詳細說明如下。附圖說明圖1為本專利技術的具有止血功能的醫(yī)藥組合物的制造方法的流程示意圖。具體實施方式本專利技術較佳實施例提供一種醫(yī)藥組合物、其制造方法與用途，所述醫(yī)藥組合物的特點在于，白蛋白球體在懸浮液中不會發(fā)生團聚，白蛋白球體的直徑小于1微米，且表面具有纖維蛋白原。接下來將先說明醫(yī)藥組合物的制造方法及其具體施行方式，而后再適時地補充醫(yī)藥組合物中各組成成分的重量配比及其具體例；盡管本實施例中是使用人體白蛋白，但是人體其他蛋白質(zhì)，例如免疫蛋白、肌紅蛋白、膠原、明膠等等，同樣也可使用并能夠形成球體。熟悉本領域的技術人員可由本說明書內(nèi)容了解本專利技術的優(yōu)點與功效。應理解，本說明書內(nèi)容中所記載的各項細節(jié)可基于不同觀點加以施行或應用，因此在本專利技術的精神下進行各種修飾與變更，均屬本專利技術等效結(jié)構(gòu)的創(chuàng)意范疇內(nèi)。請參閱圖1，為本專利技術較佳實施例的具有止血功能的醫(yī)藥組合物的制造方法的流程示意圖。所述制造方法主要包括：步驟S100：將人體白蛋白分子溶于一緩沖液中，得到一人體白蛋白溶液，其中所述人體白蛋白溶液的濃度為5-20wt％。本實施例中，緩沖液的pH值范圍介于4-8，且較佳為5-7.3；緩沖液的滲透壓范圍介于14-680mOsm，且較佳為250-400mOsm。緩沖液的具體例包括以下成分中的一種或多種：Tris、Tris-HCl、醋酸鈉、HEPES、HEPES-Na、ACES、ADA、AMPSO、BES、Bicine、Bis-Tris、Bis-TrisPropane、CABS、CAPS、CAPSO、CHES、檸檬酸、DIPSO、EPPS、甘氨酸、HEPBS、HEPPSO、咪唑、MES、MOBS、MOPS、MOPSO、PIPES、POPSO、二鉀胂酸鈉、檸檬酸鈉、甘氨酸、TABS、TAPS、TAPSO、TEA、及TES。步驟S102：在所述人體白蛋白溶液中依特定時序分別加入一表面活性劑、一交聯(lián)劑、及一溶劑，得到一白蛋白球體懸浮液。理想化條件是，在形成所述白蛋白球體時，所述表面活性劑的濃度為0.1-10mg/ml，所述交聯(lián)劑的濃度為0.625-2.5mg/ml，所述溶劑的濃度至少大于48wt％；據(jù)此，所形成的白蛋白球體的平均直徑可小于1微米，且白蛋白球體可均勻分散于懸浮液中而不會發(fā)生團聚現(xiàn)象。本實施例使用的表面活性劑可選自于四癸基硫酸鈉、TritonX-151、或Tween80，亦可為洗滌劑。本實施例使用的交聯(lián)劑包括戊二醛的共價小分子。溶劑的具體例包括以下成分中的一種或多種：氯仿、2-丙醇、甲苯、苯、芐基醇、二氯甲烷、四氯化碳、環(huán)己烷、環(huán)己酮、三氯乙烷、甲基乙基酮、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、1,4-二惡烷、1-丙醇、苯酚、吡啶、乙酸、甲酸、六氟-2-丙醇、六氟丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基嗎啉-N-氧化物、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、及水；較佳地，本實施例使用的溶劑可為醇溶液，特別是2-丙醇或乙醇。步驟S104：在所述白蛋白球體懸浮液中加入纖維蛋白原，其中纖維蛋白原以共價鍵結(jié)合于白蛋白球體表面，形成雙層蛋白質(zhì)球狀顆粒。理想化條件是，纖維蛋白原為溶液形式，且纖維蛋白原是在完成步驟S102后，等待10分鐘至1小時再加入于所述白蛋白球體懸浮液中；依此方式，雙層蛋白質(zhì)球狀顆粒的產(chǎn)率可超過99％，反應過程中幾乎不會對懸浮液中的白蛋白球體的數(shù)量造成任何損失。在完成步驟S104后，所述制造方法可進一步包括步驟S106：對雙層蛋白質(zhì)球狀顆粒的懸浮液進行后處理，例如進行稀釋、過濾、滲析、再過濾、離心分離、電泳分離和色譜柱分離等程序，然后再本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種具有止血功能的醫(yī)藥組合物，適于進行靜脈注射，其特征在于，所述具有止血功能的醫(yī)藥組合物包含以下組成成分：(A)16?22重量％的雙層蛋白質(zhì)球狀顆粒，包含內(nèi)層的人體白蛋白球體及以共價鍵結(jié)合于所述人體白蛋白球體表面的纖維蛋白原；(B)0.8?2.3重量％的表面活性劑；(C)12?16重量％的交聯(lián)劑；以及(D)45?75重量％的溶劑；其中，相對于100重量份的所述人體白蛋白，所述纖維蛋白原的含量為0.8?5.7重量份。

【技術特征摘要】
1.一種具有止血功能的醫(yī)藥組合物，適于進行靜脈注射，其特征在于，所述具有止血功能的醫(yī)藥組合物包含以下組成成分：(A)16-22重量％的雙層蛋白質(zhì)球狀顆粒，包含內(nèi)層的人體白蛋白球體及以共價鍵結(jié)合于所述人體白蛋白球體表面的纖維蛋白原；(B)0.8-2.3重量％的表面活性劑；(C)12-16重量％的交聯(lián)劑；以及(D)45-75重量％的溶劑；其中，相對于100重量份的所述人體白蛋白，所述纖維蛋白原的含量為0.8-5.7重量份。2.如權利要求1所述的具有止血功能的醫(yī)藥組合物，更包括成分(E)2-5重量％的類凝血酶。3.如權利要求1所述的具有止血功能的醫(yī)藥組合物，更包括成分(F)1-10重量％的添加劑，所述添加劑包含以下一種或多種：(1)甘氨酸；(2)離子濃度為1-200mmol的鈣離子；(3)凝血因子XIII；(4)具有抑菌或殺菌作用的成分；(5)抑制蛋白分解的物質(zhì)；以及(6)促進細胞生長的細胞生長因子。4.如權利要求1所述的具有止血功能的醫(yī)藥組合物，更包括成分(G)0.4-1.3重量％的賦形劑，所述賦形劑包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇、甘露糖醇的醣類...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：徐家祥，
申請(專利權)人：徐家祥，
類型：發(fā)明
國別省市：中國臺灣,71