化合物、其制備方法及其在制備藥物中的用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提出了化合物、其制備方法及其在制備藥物中的用途。所述化合物為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明專利技術(shù)的化合物不僅可以實(shí)現(xiàn)將注射劑型帕拉米葦改造為吸入劑型，改善其用藥依從性，使其具有使用方便、適合大范圍使用的特點(diǎn)，而且藥物吸入后將直接作用于流感病毒侵染的呼吸道和肺部，有望實(shí)現(xiàn)一次給藥，可以有效地對流感起到預(yù)防和治療雙重作用。

Compounds, process for their preparation and their use in the preparation of medicaments

The present invention provides compounds, methods for their preparation and their use in the preparation of drugs. The compound type (I) compounds shown or formula (I) compounds of stereoisomers, isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites or pharmaceutically acceptable salts. The compounds of the invention can not only realize the injection type PA into inhalation Lami reed, improve their medication compliance, which has the characteristics of convenient use, suitable for a wide range of use, and drug inhalation will have a direct role in influenza virus infection of the respiratory tract and lungs, is expected to achieve a drug can be effective on the prevention and treatment of influenza plays dual role.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
化合物、其制備方法及其在制備藥物中的用途
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地，本專利技術(shù)涉及化合物、其制備方法及其在制備藥物中的用途。
技術(shù)介紹
流感是流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，具有爆發(fā)持續(xù)性和高度傳染性等特點(diǎn)，能夠嚴(yán)重危及人類的健康和生活。從上個(gè)世紀(jì)初到現(xiàn)在，人類已經(jīng)經(jīng)歷了六次流感大爆發(fā)，如1918年H1N1病毒的大流行中，全世界約有4000萬人喪生，1968年香港H3N2流感病毒以及1997年香港H5N1流感病毒均造成大范圍的恐慌。而在最近十年內(nèi)，又爆發(fā)了2003-2005年高致死性H5N1流感病毒，影響極廣的2009年H1N1流感病毒流行，以及2013年在我國出現(xiàn)的有較高致死率的H7N9疫情。這些疫情都為我國的病毒感染性疾病的防控提出了新的挑戰(zhàn)。然而，目前治療流感的藥物仍有待開發(fā)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)旨在至少在一定程度上解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題至少之一。需要說明的是，本專利技術(shù)是基于專利技術(shù)人的下列發(fā)現(xiàn)而完成的：目前，針對流感病毒的小分子抗流感病毒藥物研發(fā)集中在M2+離子通道阻斷劑、神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑、血凝素(HA)抑制劑和聚合酶(NP)抑制劑這四個(gè)靶點(diǎn)上。而正式上市的抗流感藥物主要分為兩大類：一是以二十世紀(jì)六十年代中期發(fā)現(xiàn)的以金剛烷胺(Amantadine)為代表的M2+離子通道阻斷劑作為抗流感藥物，另一類是以達(dá)菲(Tamiflu)、樂感清(Relenza)和帕拉米葦(Peramivir)為代表的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。目前，以血凝素和聚合酶為作用靶點(diǎn)的藥物還沒有上市。M2+離子通道阻斷劑的缺點(diǎn)是只對甲型流感病毒有預(yù)防和治療作用，而且毒性較大，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)部分甲型流感病毒已經(jīng)對金剛烷胺產(chǎn)生耐藥性。神經(jīng)氨酸酶抑制劑對甲型和乙型流感病毒均有效，已經(jīng)成為市場上主流的抗流感藥物以及國家戰(zhàn)略儲備藥物。目前，市場上主流的小分子神經(jīng)氨酸酶抑制劑是以達(dá)菲、樂感清和帕拉米葦為代表的抗流感病毒藥物，樂感清是首個(gè)上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物，為吸入型藥物，每個(gè)療程為5天，每天吸入兩次，每次10mg；達(dá)菲為首個(gè)口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物，每個(gè)療程為5天，每天服藥兩次，每次75mg；帕拉米葦新近上市的注射劑型神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物，一個(gè)療程可以實(shí)現(xiàn)一次給藥，每次靜脈注射300mg。達(dá)菲、樂感清作為抗流感病毒藥物，其使用期已經(jīng)超過十年，流感病毒已經(jīng)對達(dá)菲、樂感清產(chǎn)生了一定的耐藥性。帕拉米葦作為新近上市的抗流感病毒藥物，可以實(shí)現(xiàn)一次給藥，是一種長效型抗流感病毒藥物。但由于帕拉米葦為注射劑型藥物，注射治療只能在醫(yī)院進(jìn)行，不適合大范圍使用。有鑒于此，專利技術(shù)人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，通過在帕拉米葦分子結(jié)構(gòu)中的羥基位進(jìn)行修飾，形成前藥。該前藥為吸入劑型，吸入后將在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物帕拉米葦，并且長時(shí)間停留在人體內(nèi)病毒易增殖部位，如氣道、肺部，可以選擇性阻斷A型及B型流感病毒的神經(jīng)氨酸，切斷子代病毒顆粒，使其從受感染細(xì)胞表面游離，達(dá)到抑制病毒細(xì)胞增殖作用。為此，在本專利技術(shù)的一個(gè)方面，本專利技術(shù)提出了一種化合物。根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，所述化合物為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或藥學(xué)上可接受的鹽，所述X為O、S或N；所述Y為O或S；所述R1為C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10雜烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基；所述L為C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10雜烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷氨基、C1～8烷硫基、C6～10芳基、C6～10芳氧基、C6～10芳氨基、C6～10雜芳基、C6～10雜芳基氧基、C3～8環(huán)烷基、C3～8環(huán)烷基氧基、C2～8雜環(huán)基、C6～10稠合雙環(huán)基、C6～10稠合雙環(huán)基烷基、C6～10稠合雙環(huán)基烯基、C6～10稠合雙環(huán)基炔基、C6～10稠合雜雙環(huán)基、C6～10稠合雜雙環(huán)基烷基、C6～10稠合雜雙環(huán)基烯基、C6～10稠合雜雙環(huán)基炔基、C6～10螺雙環(huán)基、C6～10螺雙環(huán)基烷基、C6～10螺雙環(huán)基烯基、C6～10螺雙環(huán)基炔基、C6～10螺雜雙環(huán)基、C6～10螺雜雙環(huán)基烷基、C6～10螺雜雙環(huán)基烯基或C6～10螺雜雙環(huán)基炔基的基團(tuán)所取代。根據(jù)本專利技術(shù)實(shí)施例的化合物不僅可以實(shí)現(xiàn)將注射劑型帕拉米葦改造為吸入劑型，改善其用藥依從性，使其具有使用方便、適合大范圍使用的特點(diǎn)，而且藥物吸入后將直接作用于流感病毒侵染的呼吸道和肺部，有望實(shí)現(xiàn)一次給藥，可以有效地對流感起到預(yù)防和治療雙重作用。根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，上述化合物還可以具有下列附加技術(shù)特征：根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，所述R1為C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C2～10雜烷基、C2～10烷氧基、C2～10烷氨基或C2～10烷硫基，所述L為C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10雜烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷氨基或C1～8烷硫基的基團(tuán)所取代。根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，所述L為C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C2～4雜烷基、C2～4烷氧基、C2～4烷氨基或C2～4烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷氨基或C1～4烷硫基的基團(tuán)所取代。根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，所述R1為C6～10烷基、C6～10烯基、C6～10炔基、C6～10雜烷基、C6～10烷氧基、C6～10烷氨基或C6～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷氨基或C1～4烷硫基的基團(tuán)所取代。根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，所述L為-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-，所述R1為-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3或-(CH2)8CH3。根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，所述化合物具有下列的結(jié)構(gòu)：在本專利技術(shù)的另一方面，本專利技術(shù)提出了前面所述化合物在制備藥物中的用途。根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，所述藥物用于治療或預(yù)防流感病毒相關(guān)疾病。由此，不僅可以實(shí)現(xiàn)將注射劑型帕拉米葦改造為吸入劑型，改善其用藥依從性，使其具有使用方便、適合大范圍使用的特點(diǎn)，而且藥物吸入后將直接作用于流感病毒侵染的呼吸道和肺部，有望實(shí)現(xiàn)一次給藥，可以有效地對流感起到預(yù)防和治療雙重作用。根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，所述藥物的劑型為干粉吸入劑型，所述藥物的給藥方式為吸入式。由此，不僅可以實(shí)現(xiàn)將注射劑型帕拉米葦改造為吸入劑型，改善其用藥依從性，使其具有使本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或藥學(xué)上可接受的鹽，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或藥學(xué)上可接受的鹽，所述X為O、S或N；所述Y為O或S；所述R1為C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10雜烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基；所述L為C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10雜烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷氨基、C1～8烷硫基、C6～10芳基、C6～10芳氧基、C6～10芳氨基、C6～10雜芳基、C6～10雜芳基氧基、C3～8環(huán)烷基、C3～8環(huán)烷基氧基、C2～8雜環(huán)基、C6～10稠合雙環(huán)基、C6～10稠合雙環(huán)基烷基、C6～10稠合雙環(huán)基烯基、C6～10稠合雙環(huán)基炔基、C6～10稠合雜雙環(huán)基、C6～10稠合雜雙環(huán)基烷基、C6～10稠合雜雙環(huán)基烯基、C6～10稠合雜雙環(huán)基炔基、C6～10螺雙環(huán)基、C6～10螺雙環(huán)基烷基、C6～10螺雙環(huán)基烯基、C6～10螺雙環(huán)基炔基、C6～10螺雜雙環(huán)基、C6～10螺雜雙環(huán)基烷基、C6～10螺雜雙環(huán)基烯基或C6～10螺雜雙環(huán)基炔基的基團(tuán)所取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1為C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C2～10雜烷基、C2～10烷氧基、C2～10烷氨基或C2～10烷硫基，所述L為C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10雜烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷氨基或C1～8烷硫基的基團(tuán)所取代。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述L為C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C2～4雜烷基、C2～4烷氧基、C2～4烷氨基或C2～4烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷氨基或C1～4烷硫基的基團(tuán)所取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王國新，廖滔，唐梅杰，
申請(專利權(quán))人：深圳無微華斯生物科技有限公司，納達(dá)生物科技公司，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東,44