三環二萜類似物及其制備方法、及其在制備抗前列腺癌藥物中的應用技術

本發明專利技術公開了一種式(I)所示三環二萜類似物及其制備方法，以三環二萜類似物(1)為原料通過酯化、傅克酰基化、鹵仿反應、水解和酰胺化反應制備得到化合物(4)；再以化合物(4)為原料，在DMAP、EDCI、HOBt催化下，通過酰胺化反應，得到如式(I)所示的三環二萜類似物。本發明專利技術還提供了所述三環二萜類似物在制備抗前列腺癌藥物中的應用。

Tricyclic two terpene analog and preparation method thereof and application thereof in preparing prostate cancer resisting medicine

The invention discloses a formula (I) shown tricyclic two terpene analogues and a preparation method thereof, to tricyclic two terpene analogues (1) as raw material through esterification, acylation, Fu Ke haloform reaction, hydrolysis and amidation reaction was prepared by compound (4); the compound (4) is in the raw material, DMAP, EDCI, HOBt catalyzed by amidation reaction, such as tricyclic type (I) two terpene analogues shown. The present invention also provides the application of the tricyclic two terpene analogue in the preparation of an anti prostate cancer drug.

【技術實現步驟摘要】
三環二萜類似物及其制備方法、及其在制備抗前列腺癌藥物中的應用
本專利技術屬于醫藥及其制備和應用的
，具體涉及一種三環二萜類似物及其制備方法、及其在制備抗前列腺癌藥物中的應用。
技術介紹
前列腺癌是一種嚴重威脅中老年男性健康的泌尿系統惡性腫瘤，全世界每年大約有68萬男性被診斷為前列腺癌，其中22萬死于前列腺癌。在歐洲，男性的前列腺癌發病率已超過肺癌列居第一位；在美國，前列腺癌排在男性癌癥死亡率的第二位；在我國，前列腺癌的發病率呈逐年上升的趨勢，增長率一度達到10％以上。前列腺癌早期無明顯癥狀，常在體檢時發現PSA的數值升高，進一步檢查后被發現和確診。前列腺癌早期治療主要采取局部治療策略(手術或者局部放療)(Cancer2003,98,1169-1178.)；多數患者在診斷時已經處于晚期，此時的主要治療策略為去勢治療(手術或者藥物去勢)。晚期前列腺癌患者在經過18—24個月的治療后，幾乎都會發展成為去勢抵抗性前列腺癌，臨床上表現為對激素療法和去勢療法的抵抗。基礎研究表明，去勢抵抗性前列腺癌與雄激素受體密切相關，靶向雄激素受體信號通路的藥物是臨床上治療前列腺癌的有效手段。雄激素受體蛋白分為四個功能區(圖1),分別為N端結構域(NTD)、DNA結合域(DBD)、鉸鏈區(Hinge)和配體結合域(LBD)(JournalofCarcinogenesis2011,10,1-20.)。目前針對去勢抵抗性前列腺癌，臨床上廣泛使用的一線治療藥物，如阿比特龍(Nature2014,510,278-282.)、恩雜魯胺(MDV3100,Drugs2013,73,1723-1732.)都是針對AR的LBD結合域開發的藥物，它們能在一定程度上緩解前列腺癌癥進展。研究表明大約有25％的患者一開始就對這兩種藥物耐藥；此外隨著治療的進展，最初對這兩種藥物敏感的患者也會不可避免的均出現耐藥現象，形成轉移性去勢抵抗性前列腺癌，最終導致患者死亡。迄今為止，還沒有其它有效的治療方案。前列腺癌耐藥的原因除了AR過表達和基因擴增外，最重要因素是AR的突變。突變主要包括：a)LBD結合域突變，該突變可導致傳統的拮抗劑轉變為激活劑，誘導產生去勢抵抗性前列腺癌；b)突變產生雄激素受體剪切變異體(androgenreceptorsplicevariants,AR-Vs)，該突變使得癌細胞對現有的針對LBD結構域的抗前列腺癌藥物產生耐藥。AR-Vs(主要為AR-V7和AR-V567es)是一種截短的AR，這些剪切變異體所編碼的蛋白質同AR-FL一樣在N-端都具有NTD和DBD結構域，但是在C-端缺少LBD(AR-V7)結構域或缺少完整的LBD結構域(AR-V567es)(圖1)。由于AR-Vs保留有DBD結構域，且具有持續性激活活性，因此仍能與基因組DNA結合，調控下游靶基因的表達，促進前列腺癌的發展。同時，AR-Vs缺少完整的LBD結構域，抗雄激素藥物無法與之結合，也正因為這樣，AR-Vs對于傳統抗雄激素治療藥物(作用于LBD結構域)表現出耐藥性。因此，尋找對表達AR全長或同時表達AR全長(AR-FL)和AR-Vs剪切變異體的前列腺癌細胞均有抑制作用的活性化合物，對于克服現有藥物的耐藥性，治療去勢抵抗性前列腺癌具有重要意義。目前，加拿大ESSAPharmaceuticals研發的EPI-001被認為是最具有開發前景的作用于剪切變異體AR-Vs的NTD結構域的小分子活性化合物(Oncologist2016,21,1427-1435.)。
技術實現思路
本專利技術在尋找新型抗前列腺癌藥物的研究過程中，首次提出了新的式(I)三環二萜類似物及其制備方法。在尋找新型抗前列腺癌藥物的過程中，本專利技術人在自有化合物庫中通過對三種不同類型的前列腺癌細胞株，包括：a)DU145(不表達AR，非雄激素依賴)；b)表達全長AR的LNCaP(AR-FL)；c)同時表達全長AR和剪切變異體AR-Vs的22RV1(AR-FL和AR-Vs)，進行抗前列腺癌活性篩選，得到對DU145抑制活性差，對LNCap和22RV1抑制活性好的先導化合物(5)。如果化合物對于DU145抑制活性差，而對于LNCaP和22RV1抑制活性較好，則說明化合物抗前列腺癌活性是與AR受體和剪切變異體AR-Vs均相關，這類活性化合物有望克服現有藥物的耐藥性，發展成為新型的治療去勢抵抗性前列腺癌的藥物。本專利技術以化合物(5)為先導物設計、合成了一系列化合物，這些化合物在細胞水平上抗增殖活性結果如表1所示。本專利技術提供的一種三環二萜類似物，其結構如式(I)所示：其中，R為雜環，包括：五元雜環，C1～C10烷基取代的五元雜環，六元雜環，C1～C10烷基取代的六元雜環，苯并五元雜環，C1～C10烷基取代的苯并五元雜環，苯并六元雜環，C1～C10烷基取代的苯并六元雜環。優選地，R選自含一個雜原子的五元雜環、C1～C10烷基取代的五元雜環、六元雜環、C1～C10烷基取代的六元雜環、苯并五元雜環、C1～C10烷基取代的苯并五元雜環、苯并六元雜環C1～C10烷基取代的苯并六元雜環；含兩個雜原子的五元雜環、C1～C10烷基取代的五元雜環、六元雜環、C1～C10烷基取代的六元雜環、苯并五元雜環、C1～C10烷基取代的苯并五元雜環、苯并六元雜環C1～C10烷基取代的苯并六元雜環；其中，所述雜原子選自N、O、S，所述雜原子可以相同或不同。進一步優選地，R選自吲唑環，C1～C10烷基取代的吲唑環，苯并噻唑環，C1～C10烷基取代的苯并噻唑環，吲哚環，C1～C10烷基取代的吲哚環，吡啶環，C1～C10烷基取代的吡啶環，苯并咪唑環，C1～C10烷基取代的苯并咪唑環，噻唑環，C1～C10烷基取代的噻唑環。進一步優選地，R選自：即，所對應的三環二萜類似物，其結構如式(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)所示：本專利技術還提供了一種三環二萜類似物的制備方法，包括以下步驟：以式(1)為原料，經酯化反應、傅克酰基化反應、鹵仿反應、水解反應后，得到如式(4)所示的三環二萜類似物；所述制備方法如路線(I)所示：具體地，所述方法包括以下步驟(其中(2)和(3)的合成參照EuropeanJournalofMedicinalChemistry2015,90，10-20.)：(a)酯化反應在有機溶劑中，在DMAP催化下，原料(1)和乙酸酐發生酯化反應生成化合物(2)。步驟(a)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、無水二氯甲烷之任意的一種；優選地，為無水二氯甲烷。步驟(a)中，所述催化劑為DMAP。步驟(a)中，所述原料(1)、乙酸酐、DMAP的摩爾比為1：(1.5-3)：(0.1-0.5)；優選地，為1：3：0.2。步驟(a)中，所述酯化反應的溫度為0-40℃；優選地，25℃。步驟(a)中，所述酯化反應的時間為1-6h；優選地，為4h。(b)傅克酰基化反應在有機溶劑中，在三氯化鋁(AlCl3)催化下，化合物(2)和乙酰氯發生傅克酰基化反應，生成化合物(3)。步驟(b)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、無水二氯甲烷、四氫呋喃之任意的一種；優選地，為無水二氯甲烷。步驟(b)中，所述三氯化鋁的作用為催本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種三環二萜類似物，其特征在于，其結構如式(I)所示：

【技術特征摘要】
1.一種三環二萜類似物，其特征在于，其結構如式(I)所示：其中，R為雜環，選自：五元雜環，C1～C10烷基取代的五元雜環，六元雜環，C1～C10烷基取代的六元雜環，苯并五元雜環，C1～C10烷基取代的苯并五元雜環，苯并六元雜環，C1～C10烷基取代的苯并六元雜環。2.如權利要求1所述的三環二萜類似物，其特征在于，含一個雜原子的五元雜環、C1～C10烷基取代的五元雜環、六元雜環、C1～C10烷基取代的六元雜環、苯并五元雜環、C1～C10烷基取代的苯并五元雜環、苯并六元雜環C1～C10烷基取代的苯并六元雜環；含兩個雜原子的五元雜環、C1～C10烷基取代的五元雜環、六元雜環、C1～C10烷基取代的六元雜環、苯并五元雜環、C1～C10烷基取代的苯并五元雜環、苯并六元雜環C1～C10烷基取代的苯并六元雜環；其中，所述雜原子選自N、O、S，所述雜原子可以相同或不同。3.如權利要求1所述的三環二萜類似物，其特征在于，R選自：吲唑環、C1～C10烷基取代的吲唑環、苯并噻唑環、C1～C10烷基取代的苯并噻唑環、吲哚環、C1～C10烷基取代的吲哚環、吡啶環、C1～C10烷基取代的吡啶環、苯并咪唑環、C1～C10烷基取代的苯并咪唑環、噻唑環、C1～C10烷基取代的噻唑環。4.如權利要求1所述的三環二萜類似物，其特征在于，R選自：5.一種三環二萜類似物的制備方法，其特征在于，以式(1)所示的三環二萜類似物為原料，經過酯化反應、傅克酰基化反應、鹵仿反應、水解反應，合成得到化合物(4)；反應過程如路線(I)所示：6.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述方法具體包括以下步驟：(a)酯化反應在有機溶劑中，在DMAP催化下，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：仇文衛，易正芳，汪炎，彭世鴻，劉明耀，謝佳，
申請(專利權)人：華東師范大學，
類型：發明
國別省市：上海,31