用于治療癌癥的三嗪衍生物制造技術

本發明專利技術涉及用于治療癌癥的三嗪衍生物。具體而言，本發明專利技術涉及式(I)所示的苯胺基-三嗪化合物及其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其鹽可通過調節某些突變形式的表皮生長因子受體而用于治療或預防疾病或病癥。本發明專利技術還涉及包含所述化合物或其鹽的藥物組合物，以及使用所述化合物及其鹽治療由EGFR所介導的多種疾病的方法。

Three triazine derivatives for the treatment of cancer

The present invention relates to three triazine derivatives for the treatment of cancer. Specifically, the invention relates to a type of aniline (I) - shown three triazine compounds and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound or a salt thereof can be adjusted by some mutant forms of the epidermal growth factor receptor for the treatment or prevention of diseases or disorders. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds or salts thereof, and to methods for treating a variety of diseases mediated by EGFR using the compounds and their salts.

【技術實現步驟摘要】
用于治療癌癥的三嗪衍生物
本專利技術提供了一種具有調節表皮生長因子受體(EGFR)激酶活性的三嗪衍生物。具體而言，本專利技術涉及苯胺基-三嗪化合物及其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其鹽可通過調節某些突變形式的表皮生長因子受體而用于治療或預防疾病或病癥。本專利技術還涉及包含所述化合物或其鹽的藥物組合物，以及使用所述化合物及其鹽治療由各種不同形式的EGFR所介導的多種疾病的方法，包括非小細胞肺癌。
技術介紹
在抗癌藥物領域中，對于新的具有更好的活性/選擇性的抗癌化合物一直存在需求。已知EGFR是erbB受體家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成員。erbB受體的同源二聚化和/或異源二聚化導致胞內結構域中某些酪氨酸殘基的磷酸化，并且激活參與細胞增殖和生存的多種細胞內信號傳導通路。erbB家族信號傳導的失調可導致細胞增殖、侵入、轉移和血管生成，并且已在肺癌、頭頸部癌和乳腺癌等癌癥中有報道。因此，作為抗癌藥物開發的靶點，靶向于EGFR或erbB2的許多藥物目前在臨床上已得到應用。例如，在新英格蘭醫學雜志(NewEnglandJournalofmedicine)，2008年第358期，1160-1174頁以及生物化學和生物物理研究通訊(BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications)，2004年第319卷，1-11頁中給出了對erbB受體信號傳導及其參與腫瘤發生的綜述。但是，在實際的癌癥治療中存在EGFR激活突變(例如L858R和delE746_A750)，例如，參見科學(Science)，2004年第304期，1497-500頁和新英格蘭醫學雜志，2004年第350期，2129-39頁。這些最普遍的EGFR激活突變(L858R和delE746_A750)相對于野生型(WT)EGFR而言，對小分子酪氨酸激酶抑制劑(例如吉非替尼和厄洛替尼)的親和力增加、同時對三磷酸腺苷(ATP)的親和力下降。最后，產生對吉非替尼或厄洛替尼治療的獲得性抗性，例如由于看門殘基T790M的突變。由于這種突變導致對靶向于EGFR的現有藥物的抗性，本領域中仍然需要能抑制包括看門基因突變的EGFR的新化合物。所述的新化合物應當相對于激活突變體形式的EGFR(例如L858REGFR突變體、或者delE746_A750突變體或Exon19缺失EGFR突變體)和/或抗性突變體形式的EGFR(例如T790MEGFR突變體)而言，具有對野生型EGFR的有利活性和/或選擇性。換言之，本領域需要對某些激活或抗性突變體形式的EGFR顯示較高的抑制、同時對野生型EGFR顯示相對較低的抑制的化合物，從而不僅能夠發揮抗癌效力，而且能夠降低與抑制野生型EGFR相關的不良反應和毒理學(例如皮疹和/或腹瀉)。為了解決這一問題，專利技術人經過研究后，令人驚訝地發現了一類苯胺基-三嗪化合物，其對于EGFR的突變體形式具有較高的抑制效力，同時又具有對野生型EGFR相對較低的抑制。此外，這些化合物具有較好的藥理學效果、可接受的毒理學作用以及有利的藥代動力學性質。
技術實現思路
一方面，本專利技術提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中G選自芳基、雜芳基或雜環基，優選C6-10芳基、C5-10雜芳基或C4-10雜環基，所述芳基、雜芳基或雜環基任選地被一個或多個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、鹵素或C1-6鹵代烷基的取代基所取代；R1選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素和C1-6鹵代烷基；R2選自C1-6烷基、C1-6雜烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C4-10雜環基、C6-10芳基-C1-6亞烷基、C5-10雜芳基-C1-6亞烷基、或C4-10雜環基-C1-6亞烷基，其中所述烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選地被一個或多個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、鹵素、C1-6鹵代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；R3選自氫或C1-6烷基；或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成雜芳基或雜環基，優選C5-10雜芳基或C4-10雜環基，其中所述雜芳基或雜環基任選地被一個或多個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、鹵素、C1-6鹵代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；R4選自氫或C1-6烷基；R5選自以下基團：另一方面，本專利技術提供了藥物組合物，其包含如上所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。在另一方面，本專利技術提供了如上所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。另一方面，本專利技術還提供了如上所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。另一方面，本專利技術還提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中產生抗癌作用的方法，其包括：向所述動物施用有效量的如上所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。另一方面，本專利技術還提供了如上所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和另外的抗腫瘤物質的用途，用于癌癥的同時、獨立或序貫治療。定義在本專利技術中，下列術語具有以下所述的含義：單獨或與其他基團組合的術語“烷基”表示由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的單價飽和烴基團。“C1-6烷基”表示具有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。單獨或與其他基團組合的術語“亞烷基”表示由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的二價飽和烴基團。“C1-6亞烷基”表示具有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基等。單獨或與其他基團組合的術語“烷氧基”表示基團R’-O-，其中R’是如上所述的烷基。“C1-6烷氧基”表示基團R’-O-，其中R’是如上所述的C1-6烷基。“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。“鹵代烷基”表示被一個或多個鹵素取代的如上所定義的烷基，例如C1-6鹵代烷基。鹵代烷基的非限定性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全鹵代烷基是指全部氫原子都被鹵素原子代替的烷基，例如三氟甲基。術語“環烷基”是指4-7元單環飽和烴環系。環烷基基團可以任選地被一個或多個本文所定義的取代基取代。環烷基包括環丁基、環戊基、環己基和環庚基。術語“環烯基”是指5-7元單環不飽和(但是非芳香性)烴環系。環烯基基團可以任選地被一個或多個本文所定義的取代基取代。環烯基包括環戊烯基、環己烯基和環庚烯基。術語“芳基”是指含有碳原子的單環或稠合雙環的芳香環。“C6-10芳基”是指含有6-10個碳原子的芳基。例如，C6-10芳基可以是苯基或萘基。如本文所用，術語“雜原子”是指氮(N)、氧(O)和硫(S)原子。術語“雜烷基”和“雜亞烷基”是指如上所述的烷基和亞烷基，其中的一個或多個碳原子被雜原子所替代。如本文所用，除非另外指明，術語"雜芳基"是指5-10元的單環芳香環系或二環稠合芳香環系，其具有1-4個雜原子。雜芳基還可以指8-10元環系，其中雜芳環與一個苯基、環烷基本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

【技術特征摘要】
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中G選自芳基、雜芳基或雜環基，優選C6-10芳基、C5-10雜芳基或C4-10雜環基，所述芳基、雜芳基或雜環基任選地被一個或多個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、鹵素或C1-6鹵代烷基的取代基所取代；R1選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素和C1-6鹵代烷基；R2選自C1-6烷基、C1-6雜烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C4-10雜環基、C6-10芳基-C1-6亞烷基、C5-10雜芳基-C1-6亞烷基、或C4-10雜環基-C1-6亞烷基，其中所述烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選地被一個或多個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、鹵素、C1-6鹵代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；R3選自氫或C1-6烷基；或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成雜芳基或雜環基，優選C5-10雜芳基或C4-10雜環基，其中所述雜芳基或雜環基任選地被一個或多個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、鹵素、C1-6鹵代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；R4選自氫或C1-6烷基；R5選自以下基團：2.如權利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：G選自4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H-吲哚-3-基和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；R1選自甲氧基、甲基、氯、氟和三氟甲基；R4是氫；R5是以下基團：R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成選自下述的基團：(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮雜螺環[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二...

【專利技術屬性】
技術研發人員：徐良亮，
申請(專利權)人：湖南福沃藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：湖南,43